肺癌是目前世界上发病率、病死率都很高的恶性肿瘤之一，其中绝大多数为非小细胞肺癌。肺癌早期临床症状并不明显，在我国，大多数患者就诊时已为中晚期，而脑转移是非小细胞肺癌晚期常见的临床表现，此类患者如果不能得到及时有效地治疗，除了生活质量明显降低外，其生命安全也会受到严重威胁，生存期相对较短[1]。国内报道指出，非小细胞肺癌患者常见的远处转移为脑转移，在得不到有效治疗情况下生存时间通常不足3个月[2]。考虑到血脑屏障的存在，脑转移瘤单纯依靠化疗治疗争议性较大，当前非小细胞肺癌脑转移治疗以全脑放疗为主，虽然能够明显降低局部复发率，延长生存期，但此法仅对部分患者有效，而且最佳放射剂量在国内外尚未达成共识[3]。随着我国医疗技术的发展和进步，临床治疗脑转移的措施越来越多，近年来放疗联合靶向治疗的综合方案在临床得到推广和普及，其不仅可以控制病情进展，还能够延长生存期[4]。为了提高非小细胞肺癌脑转移的治疗效果，本研究对80例非小细胞肺癌脑转移患者采取不同方案进行治疗，取得了一定的研究成果。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机选取2017年10月—2019年1月本院收治的非小细胞肺癌脑转移患者80例作为研究对象，应用计算机分组软件平均分为试验组(奥西替尼联合颅脑放疗组)和对照组(颅脑放疗组)各40例。试验组男性26例，女性14例；年龄35～70岁，平均(52.6±6.5)岁；腺癌38例，腺鳞癌2例。对照组男性25例，女性15例；年龄38～72岁，平均(52.7±6.6)岁；腺癌37例，腺鳞癌3例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
纳入标准：①有明确的影像学(CT、MR)、病理学诊断结果，且满足最新版《非小细胞肺癌临床实践指南》中的诊断标准，行基因检测提示存在T790M突变，且证实为颅脑转移，并确诊原发病灶为非小细胞肺癌；②预计生存期超过4个月，卡氏评分≥70 分；③本研究经过医院伦理委员会讨论通过和备案，患者及家属对治疗方案无异议并签订知情同意书。排除标准:①不能耐受化疗或靶向药物治疗者;②伴有严重肝、肾功能障碍者;③无法配合治疗及精神障碍者[5]。
1.2 方法 对照组采用颅脑放疗[6]，应用64排CT机扫描定位颅内转移病灶位置，勾画肿瘤靶向区、眼球、临床靶区及脑干轮廓等，调整相关参数，6MVX线加速器行平行对穿两野全脑照射，其中靶向中心剂量设定为100%。应用调强方式照射，颅内转移病灶每次放射剂量设定为2.5～2.8 Gy，总放射剂量为50～56 Gy；全脑每次放射剂量为2 Gy，总放射剂量为40 Gy，周一至周五连续照射5 d。试验组在对照组治疗基础上辅以奥西替尼(国药准字J20180027 AstraZeneca AB，80mg/片)治疗，80 mg口服，1次/d，连续治疗3周为1个疗程。所有患者2个疗程后评估疗效。
1.3 观察指标 疗效评估以WHO最新拟定的实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)为准，完全缓解(complete response，CR)：治疗后病灶全部消失，且持续时间不低于4周;部分缓解(partial response，PR)：治疗后病灶最大径之和减小超过30%，持续时间不低于4周;稳定(stable disease，SD):治疗或效果介于PR和进展(progressive disease，PD)之间;PD：治疗后病灶最大径之和增加超过20%，绝对值增加超过5 mm 或有新发病灶出现[7]。客观缓解率= (CR+PR) 例数/总例数×100%;疾病控制率=(CR+PR+SD) 例数/总例数×100%。详细记录2组患者颅内、颅外无进展生存期，其中无进展生存期为治疗开始至疾病进展或死亡[8]。治疗前、后所有患者均抽取空腹静脉血5 mL，离心后取上清液采用酶联免疫法检测血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管内皮生长因子(vascular endothelium growth factor，VEGF)水平，正常值为CEA≤5.0 μg/L,VEGF<127 ng/L[9]。
1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件处理数据。计量资料比较采用独立样本的t检验和配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组临床疗效比较 治疗后，试验组临床疗效优于对照组，客观缓解率和疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。
2.2 2组颅内、颅外无进展生存期比较 试验组颅内、颅外无进展生存期明显长于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。
表1 2组临床疗效比较
Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=40，例数，%)
组别CRPRSDPD客观缓解率疾病控制率试验组0(0.00)30(75.00)6(15.00)4(10.00)30(75.00)36(90.00)对照组0(0.00)12(30.00)16(40.00)12(30.00)12(30.00)28(70.00)Uc/χ2值3.84716.2415.000P值<0.001<0.0010.025
表2 2组颅内、颅外无进展生存期比较
Table 2 Comparison of progression-free survival between two groups 
月)
组别颅内无进展生存期颅外无进展生存期试验组12.70±1.2511.30±1.01对照组9.13±0.818.27±0.58t值21.29822.850P值<0.001<0.001
2.3 2组治疗前后血清CEA、VEGF表达水平比较 治疗前，2组血清CEA、VEGF表达水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清CEA、VEGF表达水平明显低于治疗前，试验组血清CEA、VEGF表达水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。
表3 2组治疗前后血清CEA、VEGF表达水平比较
Table 3 Comparison of serum CEA and VEGF expression levels before and after treatment between two groups
组别CEA(μg/L)治疗前治疗后VEGF(ng/L)治疗前治疗后试验组10.46±1.295.22±0.24∗240.33±21.56121.50±14.01∗对照组10.30±1.338.41±0.45∗248.50±21.35166.40±16.29∗t值0.54636.9501.70311.203P值0.586<0.0010.092<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
3 讨 论
脑部是非小细胞肺癌常见的转移部位之一，虽然伴随我国医疗技术的发展和进步，肺癌患者的预后有了明显提升，但非小细胞肺癌脑转移仍是影响患者预后的重要因素，其中15%左右患者首诊时已出现脑转移，部分患者在治疗期间发生脑转移，给患者的生命安全造成严重影响[10]。临床针对非小细胞肺癌脑转移的治疗措施很多，其中以全脑放疗为主，此法能够明显减轻中枢神经系统症状，显著延长生存期，但仅对部分患者有效，且受年龄等诸多因素影响[11]，如受血脑屏障的影响，常规全身化疗药物很难在脑部形成有效的血药浓度，因此治疗效果并不理想，而且全身化疗药物不良反应明显，在延长生存期的同时也降低了生活质量[12]。本研究结果显示，试验组临床疗效优于对照组，客观缓解率和疾病控制率明显高于对照组，颅内、颅外无进展生存期长于对照组，且治疗后，试验组血清CEA、VEGF表达水平明显低于对照组。靶向治疗是近年来临床发展较快的肿瘤治疗新手段，是根据癌症患者明确的致癌位点设计药物，通过药物和本位点的结合促使肿瘤细胞凋亡，分子靶向治疗是借助靶向药物作用于信号通路的关键分子达到抑制肿瘤增殖和转移的目的，具有靶向明确、安全性高的特点[13]。奥西替尼属于最新研发的靶向药物，作用靶点是EGFR信号通路，能够竞争性结合EGFR，在抑制络氨酸激酶活化的同时阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和转移，促使肿瘤细胞发生凋亡[14]。研究证实， EGFR T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者采用奥西替尼治疗，疾病控制率可达88%，其疗效和无脑转移者相比，差异无统计学意义，这提示临床奥西替尼治疗晚期非小细胞肺癌脑转移患者同样具有良好疗效[15]。脑转移病灶情况和表皮因子受体表达异常有紧密联系，分子靶向治疗可通过血脑屏障，还可以增强血脑屏障的通透性，提高血药浓度，促使癌细胞凋亡[16-17]。最新中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，存在高危颅内远处转移风险的患者推荐行立体定向放射治疗联合全脑放疗，而多项研究指出，对于全脑放疗后再针对瘤床推量相对于单纯行全脑放疗可显著提高中位无复发生存时间，因此治疗方案的选定要综合考虑患者病情[18]。
总之，非小细胞肺癌脑转移患者采用奥西替尼联合颅脑放疗治疗，不仅可以提高临床疗率，还能够控制CEA、VEGF表达水平，延长患者生存期，效果显著，值得临床推广应用。
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