头颈部癌中超过90%为鳞癌，其生物学特点以局部生长和颈淋巴结转移为主。患者在首次确诊时超过70%为局部晚期[1]，有局部淋巴结及周围血管浸润等。颈动脉受侵、原发灶不能根治性切除的患者生存期明显缩短，生存质量显著下降。近年来，覆膜支架在颈动脉瘤[2]、颈动脉创伤[3]、颈动脉海绵窦或瘘[4]、颈动脉狭窄或闭塞性病变[5]等方面的应用，为癌浸润颈动脉的治疗开辟了新思路。覆膜支架在血管受侵中的报道仅限于姑息性治疗[6]，没有达到根治切除肿瘤、提高生存率及生活质量的效果。将覆膜支架预先置入于头颈部癌侵犯的颈动脉处，后期手术切除受侵的动脉壁，可根治性切除癌灶，同时覆膜支架也发挥颈动脉局部成型及重建的作用，保证安全的脑部供血，目前国内文献未有相关报道。本研究旨在探讨覆膜支架联合手术治疗头颈部癌侵犯颈动脉的可行性。
1 材料与方法
1.1 实验动物 由河北医科大学实验动物中心提供的清洁级成年绵羊10只，雌雄无分别，体重25～35 kg。试验动物用标准实验室饮食保持。
本研究经河北医科大学第四医院医学实验动物伦理委员会批准。
1.2 实验试剂和仪器 自膨式覆膜支架购于德国巴德公司；数字减影血管造影(digttal subtraction angiography,DSA)机，购于德国西门子公司；麻醉机、心电监测仪、外科手术器件及耗材由河北医科大学动物实验中心提供。
1.3 实验步骤
1.3.1 覆膜支架置入术 ①利用盐酸塞拉嗪注射液4 mL和丙泊酚注射液20 mL麻醉绵羊，给予静脉通道补液，麻醉平稳后，将其固定为左侧卧位，予以心电、血压、血氧饱和度监测。②螺旋扫描仪行颈部扫描，构建颈部三维立体成像。静脉通路注入造影剂75 mL，2.5 mL/s，再次行颈部螺旋扫描完成颈部血管显影，构建颈部血管三维立体成像(图1A)。③绵羊腹部备皮、消毒、铺单，于下腹偏右侧沿长轴切开皮肤、皮下组织，长约10 cm。剖腹探查，找到右侧髂总动脉(图1B)。④在导丝引导下将 8-F导管鞘置于右侧髂总动脉中，将5-F猪尾导管置于主动脉中并进行数字减影血管造影术，行双侧颈动脉三维血管重建(图1C、D)。⑤在导丝引导下将5-F导管插入右侧颈总动脉，造影证实后，将0.035英寸、260 cm交换导丝插入并定位于颈动脉中，取出导管(图1E)。⑥经交换导丝将支架插入右侧颈总动脉中释放并打开，复查血管造影照片以显示支架在颈动脉中的位置(图1F～H)。⑦支架植入后，皮下注射低分子肝素钠4 100 U/ d，肌内注射头孢硫脒2 g/d。⑧观察绵羊行为，定期影像设备监测。
1.3.2 颈动脉壁切除术 ①通过X线透视定位覆膜支架位置和轻微触诊识别颈动脉覆膜支架节段相结合的方法共同定位。颈部备皮、消毒、铺单，于支架放置区域，横行切开皮肤及皮下组织，长约4 cm。②颈动脉鞘的神经血管束暴露在肌肉内侧，锐性解剖颈鞘，暴露右侧颈动脉、颈静脉和迷走神经。将颈动脉游离，横向切开。环形切除长约1 cm的动脉壁，可见裸露的支架。观察局部是否渗血、支架是否固定，有无变形或异常搏动。③缝合关闭颈部切口。
1.3.3 观察指标 观察绵羊的生命体征、行为表现，影像学设备监测颈动脉覆膜支架区域的动态变化情况。
2 结 果
2.1 手术结果 局部无渗血，除1例支架植入后扭曲，其余9例覆膜支架均释放成功，技术成功率为90%。术中无并发症发生。手术成功切除覆膜支架覆盖的全周动脉壁，术中观察支架固定良好。术后绵羊生命体征平稳，无偏瘫、四肢活动障碍等，覆膜支架区域无出血及肿胀。
2.2 术后12 h探查结果 术后12 h影像检查显示术区无出血外漏，支架保持原位稳定，无扭曲、松脱及移位(图2A)。术后12 h手术探查绵羊颈动脉覆膜支架区域，无出血及支架移位(图2B)。
2.3 术后不良反应 术后未见绵羊四肢运动障碍、进食和行为异常。
2.4 随访结果 对成功置入支架的9只绵羊进行随访，随访时间为6个月。6个月后，造影结果显示，1例支架内血栓形成，其余8例未见血栓形成。所有绵羊在随访过程中均成活，无偏瘫及血管破溃等严重并发症。
图1 置入薄膜支架手术过程A.颈动脉三维立体成像;B.右侧髂总动脉;C.猪尾导管置于主动脉弓;D.双侧颈动脉造影;E.交换导丝定位在右侧颈总动脉;F.支架置入右侧颈总动脉;G.支架释放;H.支架释放后造影证实通畅
Figure1 Surgical procedure of inserting a film stent
图2 置入薄膜支架手术后复查图片A.复查颈动脉三维立体成像证实通畅;B.手术探查支架放置区域正常
Figure 2 Re-examination after implantation of membrane stent
3 讨 论
头颈部癌是世界上第6大最常见的癌症，每年预计约有60万新增病例[7]，是全世界癌症死亡相关的第8大死因。目前，早期头颈部癌患者主要采取手术治疗或放疗，晚期患者主要是化疗结合局部放射性治疗。临床逐渐形成多种治疗模式相结合的综合治疗方式。尽管如此，头颈癌患者的5年生存率也只有40%～50%[8]。化疗联合手术和放疗的治疗方法试图改善患者的预后，但效果不佳。对于进展期头颈部癌，尤其是颈部大血管受侵者，治疗效果明显欠佳，其中难以根治性切除更是制约治疗的重要因素。
颈动脉受累是头颈部进展性鳞癌及淋巴结转移的潜在结果。转移性颈部淋巴结是影响头颈部癌治疗方法、治疗效果和预后的最重要因素[9]。文献报道，超过50%的头颈鳞状细胞癌患者在诊断时已存在区域性淋巴结受累[10]。恶性肿瘤和(或)淋巴结粘连颈动脉，尤其是颈内动脉，被认为是手术禁忌。颈动脉鞘和动脉壁通常作为鳞状细胞癌侵袭的屏障，但颈部的晚期损伤可能存在直接侵入或包裹动脉，此种情况可进行根治性切除，并重建浸润的颈动脉。颈动脉与浸润性肿瘤的整体切除可更好地区域性控制疾病。研究表明，晚期头颈部癌症累及颈动脉的患者，颈动脉外科手术治疗可提供局部区域控制，并可延长无病生存期[11]。研究显示，侵及颈动脉的头颈癌患者中，经颅外重建颈总动脉或颈内动脉可提高生存率，并发症发生率也有所降低[12]。Mourad等[13]研究证实，在没有远处转移的情况下，进行颈动脉牺牲和自体静脉移植物重建，对于曾认为只能接受姑息性手术的患者是可行的治疗选择。
肿瘤对颈动脉入侵有3种手术治疗选择：①从涉及的颈动脉剥离肿瘤；②与肿瘤一起切除涉及的颈动脉并结扎颈动脉；③在动脉切除时重建颈动脉[14]。在累及颈动脉的晚期头颈部癌患者中，最有希望的治疗疗法是整体切除原发性损害和累及的颈动脉。剥离颈动脉的肿瘤具有不完全切除的高风险，完全切除肿瘤是最重要的预后因素。
颈动脉整块切除的主要并发症是脑卒中，这是由于大脑血液循环突然变化所致。当颈动脉被切除但未重建时，发生脑卒中的风险为30%。切除后重建颈动脉可降低脑并发症的风险。然而，该方法具有危及生命的出血、血栓栓塞和假性动脉瘤形成的风险。研究显示，暂时性偏瘫、外膜下脱离和颈动脉破裂也是相关并发症[15]。因此，是否切除或移植重建颈动脉是有争议的，这基于恶性肿瘤的侵及范围、放疗的影响程度、患者的个体因素及对侧颈动脉是否存在疾病等情况。
重建颈动脉要求的技术及条件是相当严格的，首先，患者自身必须能够耐受手术，若患有其他严重的全身性疾病，如尿毒症，则无法进行手术；其次，对外科医生的技术要求较高，需术前影像学检查评估病变的范围及程度，明确手术治疗方案，做好颈动脉重建的准备工作。
近年来，覆膜支架在头颈部血管病变中的应用取得不错的临床效果，为头颈癌受累动脉切除后的重建及减少并发症提供新思路。覆膜支架是在裸金属支架的基础上覆盖一层具有良好生物相容性的膜性材料，置入目标血管内可将载瘤血管隔绝，能在保持载瘤血管通畅的同时，恢复正常的血流灌注，快速形成局部血管重建，不对脑部血流的供应产生影响。覆膜支架的膜性材料可分为高分子合成材料和生物性材料，其中高分子合成材料又分为非降解性和可降解性。多数合成膜和可降解膜的生物相容性差，具有致炎性和致栓性，刺激血管内膜过度增生，引起管腔狭窄。近年来，可膨胀聚四氟乙烯作为膜性材料具有相对良好的生物相容性。生物性材料主要取材于自体静脉或者经过脱细胞和脱抗原处理后的猪网膜静脉等，其有更好的组织相容性，实验显示由生物膜制成的覆膜支架血栓形成率低于高分子膜构成的覆膜支架。但使用覆膜支架也会有并发症的产生，常见为支架内血栓形成或闭塞，其重要原因是血管内膜过度增生。此外，创伤后血管是高凝状态的，覆膜支架的放置进一步阻碍血液流动，增加栓塞风险。引起支架栓塞的其他因素还包括血管解剖学特点和支架扩张不充分等[16]。血栓形成及支架内狭窄增加脑卒中的风险，因此强调双联抗血小板治疗。
本研究通过在绵羊颈动脉模型中预置覆膜支架于局部癌浸润的血管，手术切除受侵犯血管，保证安全的脑部血供，达到根治切除病灶的目的。基于此假设，使支架覆盖破损血管，起到局部血管重建的作用，支架能否承担部分切除的管壁，保持血管的稳定性及安全性？如果可以，是否在肿瘤侵犯管壁后，预置支架，安全切除受侵管壁？本研究探讨该项技术的可行性。本研究结果显示，预置支架后，切除覆膜支架覆盖的部分动脉壁，术后绵羊生命体征平稳，无偏瘫及四肢活动障碍等。影像监测显示术区无出血肿胀，支架保持原位稳定，无扭曲、松脱及移位，此方法是安全可行的。此方法与单纯手术血管切除重建相比，①减少了颈动脉阻断的步骤，降低缺血性神经系统并发症的概率；②省去了颈动脉重建的步骤，为患者及时就诊争取时间，手术过程更加简洁、快速。另外，与单纯放置支架相比，此方法能彻底切除病灶，大大提高了疾病的区域性控制率与患者的生存率。但是，颈动脉壁切除的安全范围需进一步研究。
综上所述，覆膜支架联合手术治疗头颈部癌侵犯颈动脉是可行的，为头颈部癌侵及颈动脉的治疗提供了新的方向。
[1] 王孝深,胡超苏.抗EGFR单抗类靶向药物在头颈部鳞癌综合治疗中的应用[J].中国癌症杂志,2018,28(12):881-887.
[2] Lu W,Wang B,Wu F,et al. Covered stent-assisted open surgery in the treatment of an extracranial carotid artery pseudoaneurysm[J]. Ann Vascul Surg,2019，57:238-243.
[3] Choi HC,Park SE,Choi DS,et al. Ruptured extracranial carotid artery:endovascular treatment with covered stent graft[J]. J Neuroradiol,2018,45(4):217-223.
[4] Liu LX,Lim J,Zhang CW,et al. Application of the willis covered stent in the treatment of carotid-cavernous fistula:a single-center experience[J]. World Neurosurg,2019,122:e390-e398.
[5] Bonati LH,Gregson J,Dobson J,et al. Restenosis and risk of stroke after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in the International Carotid Stenting Study (ICSS):secondary analysis of a randomised trial[J]. Lancet Neurol,2018,17(7):587-596.
[6] Wong DJY,Donaldson C,Lai LT,et al. Safety and effectiveness of endovascular embolization or stent-graft reconstruction for treatment of acute carotid blowout syndrome in patients with head and neck cancer:Case series and systematic review of observational studies[J]. Head Neck,2018,40(4):846-854.
[7] Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer stistics,2016[J]. CA Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.
[8] Siegel R,Ward E,Brawley O,et al. Cancer statistics,2011:the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[J]. CA Cancer J Clin,2011,61(4):212-236.
[9] Sun J,Li B,Li CJ,et al. Computed tomography versus magnetic resonance imaging for diagnosing cervical lymph node metastasis of head and neck cancer:a systematic review and meta-analysis[J]. Onco Targets Ther,2015,8:1291-1313.
[10] Xing Y,Zhang J,Lin H,et al. Relation between the level of lymph nodemetastasis and survival in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma[J]. Cancer,2016,122(4):534-545.
[11] Chung EJ,Kwon KH,Yoon DY,et al. Clinical outcome analysis of 47 patients with advanced head and neck cancer with preoperative suspicion of carotid artery invasion[J]. Head Neck,2016,38(Suppl 1):E287-E292.
[12] Bäck LJJ,Aro K,Tapiovaara L,et al. Sacrifice and extracranial reconstruction of the common or internal carotid artery in advanced head and neck carcinoma:review and meta-analysis[J]. Headneck,2018,40(6):1305-1320.
[13] Mourad M,Saman M,Stroman D,et al. Carotid artery sacrifice and reconstruction in the setting of advanced head and neck cancer[J]. Otolaryngol Head Neck Surg,2015,153(2):225-230.
[14] Zeitoun IM,Borhamy GH,Fata MM,et al. Sacrificing the internal carotid artery in infiltrating neck tumours:a study of four clinical cases[J]. Int J Oral Maxillofac Surg,2017,46(1):11-15.
[15] Chen WL,Yang ZH,Zhou B,et al. Salvage surgery for patients with recurrent oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma involving the carotid artery[J]. J Oral Maxillofac Surg,2016,74(7):1483-1493.
[16] Gori T,Polimeni A,Indolfi C,et al. Predictors of stent thrombosis and their implications for clinical practice[J]. Nat Rev Cardiol,2019,16(4):243-256.