急性心肌梗死是一种严重威胁人类健康的常见心血管疾病。左心室血栓是心肌梗死的一个重要并发症，可导致脑卒中等栓塞性并发症。目前国内对于急性心梗后附壁血栓的成因、转归等研究较少。急性心肌梗死后左心室血栓最常出现于急性前壁ST段抬高型心肌梗死。Bulluck等[1]的meta分析提示，与增强心脏核磁比较，经胸心脏彩色超声对于心室血栓的敏感度仅有29%，但对于急性前壁心肌梗死后的心室血栓，心脏彩色超声的的敏感度明显提高，可到达70%。因为绝大多数急性前壁心肌梗死的患者均接受了冠状动脉植入支架治疗，患者难以接受心脏核磁检查，故仍以经胸心脏彩色超声为血栓检查手段，以急性前壁心肌梗死的患者为研究对象。脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是一种低密度脂蛋白，由一个大分子糖蛋白和两个apo(a)蛋白通过二硫键与apoB共价结合形成。Apo(a)链包含5个富含半胱氨酸的结构域，称为“kringle”。第4个kringle与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源，纤溶酶原是一种血浆蛋白，激活后可溶解血凝块。由于结构与纤溶酶原相似，Lp(a)通过与纤溶酶原竞争结合分子和细胞，妨碍纤溶酶原的激活，减少纤溶酶的生成，从而干扰纤维蛋白溶解，促进血栓的形成。本研究旨在探讨Lp(a)水平与急性前壁心肌梗死后左心室血栓的相关性。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 序贯入选2017年11月—2018年11月因首次急性前壁心肌梗死于我院就诊并行急诊冠状动脉介入治疗的患者。入选标准：①持续不缓解的胸痛超过30 min；②相邻两个以上胸前导联ST段抬高0.2 mV以上；③肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CKMB)超过正常值的2倍或肌钙蛋白阳性[2]；④行急诊冠状动脉介入治疗。排除标准：①肝肾功能异常及恶性肿瘤患者；②既往有心肌梗死病史的患者；③长期使用抗凝药物的患者；④既往发现心脏内血栓的患者；⑤既往有扩张型心肌病或心力衰竭的患者。所有患者均自愿参加本试验，并签署知情同意书。共有284例急性前壁心肌梗死患者入选，其中男性209例，女性75例，年龄38～89岁，平均(71.7±7.4)岁，其中有19例(6.69%)出现左心室血栓。19例患者发现左心室附壁血栓后均接受皮下注射低分子肝素及长期口服华法林钠(华法林)治疗。并于3个月、6个月后均复查心脏彩色超声并依据心脏彩色超声情况决定是否继续口服华法林治疗。
1.2 方法 所有患者在入院后2 h内行急诊冠状动脉介入治疗并规范双联抗血小板、降血脂等药物治疗。收集患者的基本资料。包括性别、年龄、体重指数 (body mass index, BMI)、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、血脂情况、支架植入情况、术后TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)3级血流情况、发病到血管再通时间、CKMB峰值。 高血压诊断标准：收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg或既往确诊并服降压药治疗。糖尿病史定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖或随机血糖≥11.1 mmol/L或既往确诊并服糖尿病药物治疗。吸烟定义为现在每天至少吸烟1支，连续吸烟至少1年或既往吸烟，现已戒烟，但连续或累积吸烟达到100支及以上。所有患者均在入院第7天行心脏彩色超声检查。心脏彩色超声由一位对本研究不知情的彩色超声专业主治医师进行。根据有无左心室血栓，将患者分为两组：左心室无血栓组(n=265)和左心室血栓组(n=19)。无血栓组男性196例，女性69例，平均(71.9±7.4)岁，血栓组男性13例，女性6例，平均(70.5±7.0)岁，两组患者的性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.3 统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验以及确切概率法。危险因素确定采用二元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 单因素分析 两组患者的三酰甘油、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、是否单支病变、是否植入支架情况差异无统计学意义(P>0.05)。血栓组的Lp(a)、发病到血管再通时间、CKMB峰值、高于无血栓组，左心室射血分数和术后TIMI 3级血流的比例低于无血栓组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组患者的基本资料比较
Table 1 Comparison of basic data between the two groups 
组别例数Lp(a)(mg/L)三酰甘油(mmol/L)胆固醇(mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)单支病变(例数,%)无血栓组265231.774±221.9481.542±0.9404.396±0.9291.035±0.2092.611±0.732150(56.6)血栓组 19476.779±397.8421.388±0.6444.280±1.0381.022±0.2982.615±1.011 8(42.1)t/χ2值2.6550.7020.5260.2620.0251.510P值0.0160.4830.5990.7940.9800.219组别例数植入支架(例数,%)术后TIMI 3级血流左心室射血分数(%)左心室舒张内径(cm)发病到血管再通时间(h)CKMB峰值(U/L)无血栓组265264(99.6)249(94.0)51.9±9.35.562±0.5408.631±4.833201.102±37.910血栓组 1919(100.0)14(73.7)40.8±8.95.663±0.47912.567±3.214234.263±34.625t/χ2值0.07210.6464.9940.7974.9533.703P值0.7890.001<0.0010.426<0.001<0.001
2.2 多因素Logistic回归分析 以左心室附壁血栓(无=0；有=1)为因变量，以Lp(a)(<300 mg/L=0；≥300 mg/L=1)、CKMB峰值(<217.683 U/L=0；≥217.683 U/L=1)、发病到血管再通时间(<12 h=0；≥12 h=1)、左心室射血分数(≥40%=0；<40%=1)、术后是否TIMI 3级(是=0；否=1)为自变量，进行Logistic 多因素回归分析。结果显示，Lp(a)≥300 mg/L，术后未达TIMI 3级，发病到血管再通时间≥12 h，CKMB峰值≥217.683 U/L，左心室射血分数<40%是急性前壁心肌梗死后左心室血栓形成的危险因素。见表2。
表2 左心室血栓的Logistic多因素回归分析
Table 2 Multivariable Logistic regression analysis of left ventricular thrombosis
因素回归系数回归系数标准误Wald χ2值P值OR值95%CILp(a)1.6950.6057.8530.0055.4471.665～17.825术后是否TIMI 3级1.7390.7445.4700.0195.6931.325～24.451发病到血管再通时间1.6960.6177.5620.0065.4551.628～10.628CKMB峰值2.0830.62910.9450.0018.0252.337～27.558左心室射血分数2.4040.63414.387<0.00111.0663.195～38.325常量-5.8450.81651.305<0.0010.003
3 讨 论
左心室血栓是急性心肌梗死的严重并发症之一，左心室血栓最常见于大面积前壁心肌梗死合并心尖前部室壁瘤形成的患者。多数病例中，血栓位于左心室心尖部内或邻近左心室心尖部。过去30年中，由于直接再灌注治疗的应用增加，左心室血栓的发病率已降低[3]。可能的机制是，与不进行再灌注相比，再灌注使梗死面积更小。在以往的研究中证明，左心室射血分数减低[4]、室壁瘤形成[5-7]、大面积心肌梗死[6]、血运重建时间延长[4]、再发心肌梗死、心肌微循环障碍[8]、低的TIMI血流[1]与左心室血栓形成相关。本研究发现，Lp(a)与上述危险因素一样，也是急性前壁心肌梗死后心室血栓形成的危险因素。
在临床工作中常常发现，虽然绝大多数左心室血栓患者梗死面积大、左心室收缩功能低下，但具备以上特点的患者并不一定形成左心室附壁血栓。很小的心尖部梗死的患者也可以存在左心室附壁血栓，这说明左心室附壁血栓的形成机制是复杂的，除了心梗面积和位置外，可能还存在生化方面的原因。
Lp(a)因其中的kringle结构域与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源，妨碍纤溶酶原的激活，从而干扰纤维蛋白溶解，促进血栓的形成。同时Lp(a)可通过高亲和力受体与巨噬细胞结合，促进泡沫细胞形成以及胆固醇在动脉粥样硬化斑块内的沉积。Lp(a)中的载脂蛋白a[apo(a)]只在灵长类动物体内表达[9]。性别、年龄、饮食、体育活动、体质等因素对Lp(a)影响不显著[10]。
大量试验证明，Lp(a)与心脑血管疾病之间存在相关性。一项纳入了60项研究的meta分析显示Lp(a)升高与未来心血管事件的发生显著相关[11]。目前Lp(a)已经被视为一个心脑血管疾病的基因相关的独立危险因素[12]。Ramesh等[13]的研究发现在年轻(≤45 岁)人群中高Lp(a)与急性心肌梗死的发病显著相关。Nave 等[14]针对Lp(a)与脑卒中的关系进行了荟萃分析，共纳入了15项研究，涵盖了90 904例患者，结果显示升高的Lp(a)是脑卒中的独立危险因素，尤其是对年轻患者。张世阳等[15]对的189例老年急性冠状动脉综合征患者的回顾性研究证明，脂蛋白α、尿微量白蛋白是冠状动脉支架内再狭窄危险因素。范例等[16]研究发现，Lp(a)升高不利于冠状动脉闭塞后侧支循环的形成。
同时，有大量试验证明Lp(a)与静脉系统血栓存在相关性。Wang等[17]的研究证明，Lp(a)升高与脊柱外科手术术后深静脉血栓的独立危险因素。Malaguarnera等[18]的研究发现肝细胞癌合并门脉血栓的患者的Lp(a)水平显著高于肝细胞癌无门脉血栓的患者，提示Lp(a)可能是肿瘤患者合并血栓的危险因素。Dentali 等[19]的荟萃分析共纳入了14项研究，涵盖了14 000例患者，结果显示升高的Lp(a)与深静脉血栓的形成显著相关。
O′Donoghue等[20]的研究证明PCSK9 拮抗剂可以大幅降低患者的Lp(a)。Pokrovsky 等[21]的研究发现，与单用他汀类药物相比，他汀联合血浆分离置换法清除血液内的Lp(a)可以有效减轻冠状动脉的斑块负荷。该发现进一步印证了Lp(a)在冠状动脉粥样硬化进程中的作用。另外，还有实验证明Lp(a)与心力衰竭的发生存在相关性[22]。Lp(a)还可导致人类主动脉瓣钙化[23]。
该研究的局限性：经胸心脏彩色超声检测左心室血栓的敏感度较低，即便是对于急性前壁心肌梗死，敏感度仅有70%。心脏核磁对于心室血栓的敏感度、特异度均非常高，尽管已经有研究证实冠状动脉支架术后行心脏核磁检查是安全的，目前在国内进行冠状动脉支架术后近期行心脏核磁检查仍很难开展。希望将来有运用心脏核磁作为检查手段对急性心肌梗死后左心室血栓的更进一步研究。
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