子宫腺肌病属于内膜异位症，病理表现为在激素的影响下子宫内膜腺体和间质发生纤维化等局限性病变。近年来，其发病年龄呈年轻化、发病率呈升高的趋势，临床主要表现为月经过多，并发生痛经，最确切的治疗方法为子宫切除术[1]。由于年轻患者难以接受子宫切除术，各种保留子宫的手术应运而生，且治治疗效果果甚佳[2]。乙酰肝素酶(heparanase，HPA)参与细胞增殖、分化和修复[3]，其天然作用底物是多配体蛋白聚糖1(syndecan-1，SDC-1)，HPA能够特异性降解SDC-1的硫酸乙酰肝素酶侧链，导致SDC-1从细胞表面脱落，并通过增加血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达和活化，促进肿瘤的转移和生长[4]，但其在子宫腺肌病方面的研究未见报道。我院采用腹腔镜下子宫动脉阻断术联合子宫腺肌病双瓣法病灶切除治疗子宫腺肌病，观察其对SDC-1，HPA和VEGF水平的变化。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选择2016年1月—2017年12月在我院就诊的子宫腺肌病患者60例，按照手术方式不同分为观察组和对照组各30例。观察组年龄25～45岁，平均(37.68±3.16)岁；病程6个月～10年，平均(3.75±0.86)年；孕次0～3次，平均(1.38±0.17)次；腺肌瘤部位为前壁7例，后壁17例，宫底6例；腺肌瘤数量为单发19例和多发11例；痛经严重程度为轻度4例，中度8例和重度18例。对照组年龄26～43岁，平均(38.14±2.98)岁；病程8～10年，平均(3.81±0.73)年；孕次0～3次，平均(1.42±0.21)次；腺肌瘤部位为前壁8例，后壁15例和宫底7例；腺肌瘤数量为单发21例和多发9例；痛经严重程度为轻度5例，中度9例和重度16例。2组在年龄、病程、孕次、腺肌瘤部位和数量及痛经严重程度差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
此研究经医学伦理委员会通过。患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①经超声或核磁共振成像提示子宫腺肌瘤；②病灶较局限适宜手术切除；③临床症状明显；④药物治治疗效果欠佳；⑤要求保留子宫；⑥对手术方式充分知情同意，一旦痛经复发，能接受。排除标准：①心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者；②法律规定的残疾患者(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍、肢体残疾)；③正在参加其他临床药物试验研究者或有滥用药物和酗酒者；④不能按试验方案完成试验者。
1.3 方法
1.3.1 手术方法 对照组予以双瓣法病灶切除术，观察组在对照组的基础上予以子宫动脉阻断。①常规术前准备：术前化验了解患者有无贫血及贫血程度，盆腔超声查看子宫大小、子宫腺肌瘤大小、数目与位置，宫颈细胞学液基薄层细胞检测检查排除宫颈恶性病变。②所有患者予以全身麻醉，术前放置好举宫器，进入盆腔后仔细探查，记录子宫大小、病灶的位置和大小，并对子宫内膜异位症进行分期，用电凝切除异位灶，切除卵巢巧克力囊肿。③子宫动脉阻断术：将子宫位于前举位，充分暴露阔韧带及腹膜，在输尿管外侧的子宫动脉起始部结扎切断子宫动脉。④病灶的切除：用垂体后叶素注射入子宫体，在子宫中部纵形切开子宫浆膜、肌层到子宫腔，纵形切开子宫前壁和后壁达到子宫颈部水平。根据外观、质地和血运判断病灶是否彻底，病变组织切开无出血，正常组织切开出血活跃。⑤对于有生育要求的患者，输卵管间质部需完整保存，并对双侧输卵管进行蓝通液试验。⑥切除病灶后，用3-0羊肠线缝合子宫内膜腔，用2-0羊肠线双瓣法缝合子宫肌层和浆膜层。⑦所有切除标本送病理检查。2组术后均口服米非司酮，10 mg/次，1次/d，共3个月。
1.3.2 临床疗效及总有效率的计算 临床治疗效果：①完全缓解为患者痛经完全缓解，子宫体积变为正常；②明显缓解为痛经评分下降不低于50%，子宫体积减小；③部分缓解为痛经评分下降不低于25%但未达到50%，子宫体积无变化；④复发为痛经评分下降不达到25%或增加，子宫体积无变化。总有效率=(完全缓解+明显缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。
1.3.3 子宫体积的测量方法 术后3个月经超声检查测定子宫前后径、横径和纵径，根据公式计算体积=4/3(前后径×横径×纵径×π)。
1.3.4 血液指标的检测方法 入院时和术后3个月抽取肘静脉血10 mL，采用离心机2 500 r/min、半径6 cm离心10 min，分离出上清液-80 ℃冰箱保存。采用日本的血细胞自动分析仪分析血红蛋白(hemoglobin，Hb)。采用双抗体夹心化学发光法检测糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、SDC-1、HPA和VEGF水平，用生物素化单克隆CA125、SDC-1、HPA和VEGF特异性抗体，并与血清混合形成抗原抗体复合物，后加入链霉素磁珠微粒进行二次孵育，使生物素和链霉素亲和素作用结合，利用电磁效应将磁珠吸附在电极表面，电极的电压促使复合物化学发光，测定发光强度，采用Elecsys软件自动定标曲线计算CA125、SDC-1、HPA和VEGF含量。
1.4 观察指标 观察2组治疗后临床治治疗效果果和总有效率；比较2组手术时间、术中出血量、术后腹腔引流量、术后腹腔引流时间、手术前后Hb变化值、住院时间和术后10个月总妊娠率等手术相关指标；观察2组治疗前后月经经期、子宫体积、CA125及SDC-1、HPA和VEGF水平的变化。
1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用采用两独立样本的t检验和配对t检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组临床疗效和总有效率的比较 观察组临床疗效明显优于对照组，总有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。见表1。
表1 2组临床治治疗效果果和总有效率的比较
Table 1 Comparison of clinical treatment effect and total effective rate between two groups (n=30，例数)
组别完全缓解明显缓解部分缓解复发总有效率(%)观察组7814196.67对照组3415873.33U/χ2值2.6934.706P值0.0070.030
2.2 2组手术相关指标的比较 观察组手术时间、术中出血量、术后腹腔引流量、术后腹腔引流时间、手术前后Hb变化和住院时间明显短于或者少于对照组(P<0.01)，而术后10个月累积妊娠高于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组手术相关指标的比较
Table 2 Comparison of surgical related indicators between two groups 
组别手术时间(min)术中出血量(mL)术后腹腔引流量(mL)术后腹腔引流时间(d)手术前后Hb变化值(g/L)住院时间(d)术后10个月累积妊娠率(例数,%)观察组78.67±11.68165.49±25.78164.28±43.192.35±0.9615.37±2.387.26±2.1814(46.67)对照组96.34±12.37213.97±34.68257.37±51.373.15±1.1723.65±3.459.27±3.125(16.67)t/χ2值5.6896.1457.5972.89510.8202.8934.929P值<0.001<0.001<0.0010.005<0.0010.0050.013
2.3 2组治疗前后月经经期、子宫体积和CA125水平的比较 治疗前，2组月经经期、子宫体积和CA125水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组月经经期、子宫体积和CA125水平均较治疗前明显缩短、减小或降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组月经经期、子宫体积和CA125水平较对照组均明显缩短、减小或降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。
表3 2组治疗前后月经经期、子宫体积和CA125水平的比较
Table 3 Comparison of menstrual period, uterine volume and CA125 level before and after treatment between two groups
组别月经经期(d)治疗前治疗后子宫体积(cm3)治疗前治疗后CA125(kU/L)治疗前治疗后观察组9.46±2.165.18±1.37*123.49±10.3781.37±6.39*137.18±38.1623.64±3.67*对照组9.39±2.476.81±1.46*124.17±11.6894.48±7.17*136.91±36.7738.18±5.19*t值0.1174.4590.2397.4770.02812.529P值0.907<0.0010.812<0.0010.978<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.4 2组治疗前后SDC-1、HPA和VEGF水平的变化 治疗前，2组SDC-1、HPA和VEGF水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组SDC-1、HPA和VEGF水平均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组SDC-1、HPA和VEGF水平较对照组均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。
表4 2组治疗前后SDC-1、HPA和VEGF水平的比较
Table 4 Comparison of SDC-1,HPA and VEGF levels before and after treatment two groups between two groups
组别SDC-1(μg/L)治疗前治疗后HPA(μg/L)治疗前治疗后VEGF(ng/L)治疗前治疗后观察组236.16±43.6565.34±11.98*4.62±1.192.25±0.98*595.64±121.54138.46±56.18*对照组241.85±51.3787.65±12.75*4.71±1.382.98±1.09*589.16±117.68196.35±61.37*t值0.4626.9850.2712.7280.2103.811P值0.646<0.0010.7880.0080.835<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
3 讨 论
子宫腺肌病的治疗主要有非手术治疗和手术治疗，非手术治疗包括药物、超声微波消融和动脉栓塞等治疗，但容易出现复发等情况，且无法取得病理，对于保守治疗无效或有禁忌者应采取手术治疗。目前手术治疗包括根治性手术和保守手术[5-6]。根治性手术为子宫切除术，是临床上最为有效的手术方法，但由于患者较为年轻，有生育要求，往往不能接受子宫切除术，故保守性手术更易被接纳，主要有子宫肌层海扶刀切除、子宫内膜和肌层切除术和腺肌病病灶切除术等。手术治疗与非手术治疗相比具有明显优势，如可获得病理诊断，减轻病灶坏死引起的吸收热，同时处理其他部位的子宫内膜异位症等[7-8]。但保守性手术治疗子宫腺肌病一直是临床上的手术难点，现常用的手术方式如“U”型切除往往很难将严重弥漫性子宫腺肌病病灶完整切除。我院对三瓣法术式进行改良，用双瓣法切除子宫弥漫性腺肌症，与文献报道的技术方法一致[9]。研究表明，腹腔镜下子宫腺肌病病灶切除术联合子宫动脉阻断术的治疗效果明显优于单纯子宫腺肌病切除术，且在缓解痛经、减少月经量和术后复发率方面明显优于单纯子宫腺肌病病灶切除术。在对卵巢功能方面的研究显示，短期内对卵巢功能虽有一定影响，但超过12个月后，侧支循环逐渐形成，卵巢的血液供应得到恢复，与单纯子宫病灶切除的卵巢功能相当。本研究表明采用双瓣法子宫腺肌病切术联合子宫动脉阻断的治疗效果、手术时间、术中出血、术后腹腔引流量和时间等方面明显优于单纯子宫腺肌病切除术，在予以子宫动脉结扎后，手术出血风险明显减少，术野清晰，手术时间明显缩短，术后Hb降低明显改善，术后腹腔引流量和引流时间明显减少或者缩短，患者康复加速，住院时间明显缩短。研究表明，子宫动脉结扎对于子宫腺肌病的长期优势主要有：在腹腔镜直视下予以结扎，效果确切，不易复发；腹腔镜下阻断子宫动脉时，同步治疗盆腔子宫内膜异位病灶和卵巢的巧克力囊肿，分离松解盆腔粘连，对于子宫直肠粘连严重者，可行子宫骶神经切除，对于术后痛经治疗更加彻底[10-12]。
SDC-1是一种硫酸乙酰肝素蛋白多糖，对调节白细胞的招募、细胞的增殖和侵袭、血管生成及炎症反应的调节等方面具有重要作用[13]。HPA是能够降解硫酸乙酰肝素酶的蛋白多糖，促进内皮细胞活化，裂解血管内皮下肌膜，对血管的上层具有促进作用，且能够激活VEGF，促进新生血管的生成[14]。本研究显示腹腔镜下行子宫腺肌病切除术联合子宫动脉阻断较单纯子宫腺肌病切除术能明显降低血清SDC-1、HPA和VEGF水平，原因可能为脱落型SDC-1是HPA介导内皮细胞增殖和侵袭的关键性因素，而HPA是刺激组织微环境中基质细胞分泌VEGF，后者能够与脱落型SDC-1形成复合物，通过ERK信号通路调控VEGF受体信号，促进血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成[15]。
总之，腹腔镜下双瓣法病灶切除术联合子宫动脉阻断治疗子宫腺肌病效果显著，可明显缓解痛经，缩小子宫体积，其机制可能与降低机体的SDC-1，HPA和VEGF水平有关。
[1] 邢风琴，刘爱民，孙笑菊，等.子宫动脉栓塞联合中药治疗弥漫型子宫腺肌病对卵巢功能的影响[J].河北医科大学学报,2012,33(12):1445-1447.
[2] Soliman AM,Du EX,Yang H,et al.Retreatment rates among endometriosis patients undergoing hysterectomy or laparoscopy[J].J Womens Health (Larchmt),2017,26(6):644-654.
[3] 刘园园.乙酰肝素酶及碱性成纤维细胞生长因子在子宫腺肌病中的表达及意义[J].内蒙古医学杂志,2012,44(8):905-907.
[4] Ramani VC,Purushothaman A,Stewart MD,et al. The heparanase/syndecan-1 axis in cancer: mechanisms and therapies[J]. FEBS J,2013,280(10):2294-2306.
[5] 郭银树. 微创技术保守性治疗子宫腺肌病的现状与进展[J].中国微创外科杂志,2016,16(2):181-184.
[6] 陈春林.子宫腺肌病保守治疗痛经缓解后再发的处理[J].中国实用妇科与产科杂志,2016,32(11):1045-1048.
[7] Wagner S,Deimling T,Riley K,et al. Laparoscopic hysterectomy complicated by endometriosis and bilateral dermoid cysts[J]. J Minim Invasive Gynecol,2015,22(6S):S17.
[8] Sendag F,Peker N,Aydeniz EG,et al. Single incision laparoscopic hysterectomy for severe endometriosis[J]. J Minim Invasive Gynecol,2015,22(6S):S127.
[9] Huang X,Huang Q,Chen S,et al. Efficacy of laparoscopic adenomyomectomy using double-flap method for diffuse uterine adenomyosis[J]. BMC Womens Health,2015,15:24.
[10] 张卉.腹腔镜下病灶切除联合子宫动脉阻断术治疗子宫腺肌病48例[J].山东医药,2016,56(3):80-81.
[11] 成九梅，段华，刘芸，等.腹腔镜下子宫腺肌病灶挖除及子宫动脉阻断治疗子宫腺肌病的长期治疗效果分析[J]. 北京医学,2014,36(1):19-23.
[12] 范灵玲，田晓梅，朱瑾.子宫动脉栓塞术治疗症状性子宫腺肌病的临床治疗效果分析[J].现代妇产科进展,2016,25(10):775-777.
[13] Bologna-Molina R,Mikami T,Pereira-Prado V,et al. Primordial odontogenic tumor: subepithelial expression of syndecan-1 and Ki-67 suggests origin during early odontogenesis[J]. Oral Dis,2018,24(1/2):72-77.
[14] 张冬红，刘恩令.VEGF、miR-18a和MCM7在子宫肌瘤组织中的表达及临床意义[J].河北医科大学学报,2018,39(9):1034-1037.
[15] Yu S,Lv H,Zhang H,et al. Heparanase-1-induced shedding of heparan sulfate from syndecan-1 in hepatocarcinoma cell facilitates lymphatic endothelial cell proliferation via VEGF-C/ERK pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun,2017,485(2):432-439.