静脉应用rhBNP对急性前壁心肌梗死合并糖尿病患者肾功能的影响

急性前壁心肌梗死(acute anterior myoca-rdial infarction,AAMI)患者易合急性心力衰竭[1]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)在AAMI合并急性心力衰竭治疗中安全有效，可显著改善患者心功能[2-6]。但此后的研究对此尚存在争议[7-10]。合并糖尿病的AAMI患者，心力衰竭发生率更高；同时糖尿病也是导致其急性期肾损伤的重要危险因素，rhBNP对AAMI合并糖尿病患者肾功能的影响尚不明确。本研究旨在探讨静脉应用rhBNP对AAMI合并糖尿病患者肾功能的影响，为指导临床治疗提供参考。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年12月—2017年12月于河北医科大学第二医院心内科就诊并明确诊断的AAMI合并糖尿病患者53例。入选标准：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中前壁 STEMI 的诊断标准，且发病时间<12 h：②既往有2型糖尿病史；③拟行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)；④患者及家属知情同意且签署知情同意书。排除标准：①麻醉药物或对比剂过敏；②严重肝功能不全(转氨酶水平高于正常上限2倍)、严重肾功能不全(需行透析治疗)；③心原性休克需应用主动脉内球囊反搏支持，或继发机械性并发症(室间隔穿孔、游离壁破裂、腱索断裂等)，或已有心跳呼吸骤停；④既往心肌梗死病史，曾接受冠状动脉旁路移植手术；⑤抗凝、抗血小板聚集药物应用禁忌；⑥合并自身免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤或创伤；⑦患者或患者家属拒绝参与本研究。根据随机数字表法分为rhBNP组25例和硝酸甘油(nitroglycerine,NIT)组28例。2组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 方法 rhBNP组在常规治疗的基础上，于成功PCI 术后在血流动力学稳定、血压允许(收缩压≥90 mmHg)的情况下静脉注射 rhBNP(新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，冻干粉，0.5 mg/瓶)负荷量1.5 μg/kg，随后静脉泵入 0.007 5 μg·kg-1·min-1，并根据患者临床症状及血压情况调整rhBNP剂量范围(0.007 5～0.03 μg·kg-1·min-1)静脉泵入，共维持72 h。NIT组在基础治疗的前提下，于成功 PCI 术后在血流动力学稳定、血压允许的情况下静脉泵入NIT，10 μg/min为起始量，并根据患者临床症状及血压情况，调整NIT用量(10～100 μg/min)静脉泵入，共维持72 h。

1.2.1 冠状动脉造影术及PCI 2组术前均给予阿司匹林肠溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg嚼服，PCI手术过程中按患者体重给予相应剂量的肝素，使术中活化凝血时间(activated clotting time,ACT)维持在200～300 s。使用美国Phillip Allura Xper FD20数字减影血管造影机、碘克沙醇注射液(上海通用电气药业有限公司)，记录术中造影剂用量，按照冠状动脉造影操作指南规范完成冠状动脉造影，根据病变情况酌情行PCI治疗，术后再次行冠状动脉造影检查，评定 PCI 介入治疗是否成功，心肌梗死溶栓治疗血流达到3级且残余狭窄程度≤10%即为PCI治疗成功。

1.2.2 水化治疗和其他药物治疗 2组PCI术后均给予适当水化治疗，预防造影剂肾病发生(1.0～1.5 mL·kg-1·h-1静脉输注生理盐水6 h，若患者出现明显心力衰竭症状可减量至0.5 mL·kg-1·h-1)，根据患者情况适当应用利尿剂。在介入治疗后都遵循急性ST 段抬高型心肌梗死临床诊治指南[1]给予抗凝、抗血小板聚集、β受体阻滞剂、调脂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、硝酸酯类等常规药物治疗。2组入院后均需监测空腹及三餐后2 h血糖，根据血糖情况口服降糖药或注射胰岛素制剂控制血糖。

1.3 观察指标入院后按照胸痛中心流程进行心电图和静脉血采集检查，包括肾功能、电解质、心肌酶、血清肌钙蛋白等，24 h内完善血常规、生化全项、凝血功能、糖化血红蛋白、血小板聚集率等。记录治疗前后心率、收缩压、造影剂用量及静脉水化量。监测应用rhBNP或NIT后24 h、72 h、7 d时的血清肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(cystatin C,CysC)浓度，应用简化MDRD公式计算估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

记录2组在治疗后24 h 、7 d时的24 h尿量。

2组在治疗后24 h 、7 d测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、二尖瓣舒张早期血流峰值(E)与二尖瓣环舒张早期运动速度(e′)比值(E/e′)，E/e′<8 时左心室充盈压力正常，E/e′>15时左心室充盈力增高。

观察住院期间主要不良事件发生情况，包括低血压、过敏、头痛、急性肾功能异常(48 h内血清SCr升高≥26.52 μmol/L)或7 d内血清SCr较基础值升高≥50%)、恶性心律失常(主要指室性心律失常，如频发室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动)等。

1.4 随访出院1个月后门诊或电话随访主要不良心脏事件(main adverse cardiac events,MACEs)，包括室性心律失常、心肌梗死后心绞痛、出院后心力衰竭程度加重、心源性猝死。

1.5 统计学方法应用SPSS 21.0统计软件处理数据。计量资料比较采用独立样本t检验、配对t检验和重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组肾功能指标比较 rhBNP组SCr、CysC水平呈先升高后降低趋势，eGFR呈先降低后升高趋势，用药后72 h时变化最明显，用药后7 d各项指标均恢复至接近基线水平，NIT组SCr、CysC、eGFR无明显改变，2组组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 2组24 h尿量比较用药后24 h，rhBNP组24 h尿量大于NIT组，差异有统计学意义(P<0.05)；用药后7 d ，2组24 h尿量均明显小于用药后24 h，差异均有统计学意义(P<0.05)，但2组间24 h尿量差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3 2组心功能指标比较用药后24 h，2组LVEF水平和E/e′值差异无统计学意义(P>0.05)；用药后7 d，rhBNP组LVEF水平高于用药后24 h，E/e′值低于用药后24 h，rhBNP组LVEF水平高于NIT组，E/e′值低于NIT组，差异均有统计学意义(P<0.05)；NIT组LVEF水平和E/e′值与用药后24 h比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4 2组不良心脏事件发生情况比较住院期间，NIT组发生低血压8例，头痛2例，rhBNP组发生低血压9例，调整药物剂量后均可恢复正常；2组均无过敏、恶性心律失常出现。出院1个月后随访，2组均无不良心血管事件发生。2组不良心脏事件发生率差异无统计学意义(χ2=0.070，P=0.790)。

3 讨论

急性心肌梗死是心血管内科最常见的一种危重症疾病，严重威胁着人类的身心健康，且具有高病死率和高致残率特点。2014年国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告》[11]显示，我国心肌梗死防治形势十分严峻。尤其是AAMI对心脏的结构和功能极具破坏性，体内神经内分泌系统被激活是AAMI的早期重要病理生理变化过程，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统及其他神经内分泌因子[12]，增加了心室肌细胞的容量负荷和压力负荷，导致心肌细胞受损，致使恶性心律失常及心功能下降、血流动力学不稳定[13]。此外，部分炎症介质(白细胞介素6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α)的释放，也参与了AAMI后心室重构过程[14]，并使坏死心肌细胞纤维化[15]，出现不同程度的心力衰竭。因此在AAMI早期及早开通梗死相关血管，恢复心肌灌注，能缩小梗死区域面积，抑制心室重构，改善预后。糖尿病是AAMI并发心力衰竭及PCI术后肾功能不全的高危因素，rhBNP是AAMI并心力衰竭治疗的常用药物，但其对于高危患者合并其他疾病且肾功能异常的影响目前尚无定论。

脑钠肽又称B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，是结构相似的钠尿肽家族中的一种，主要由心室壁肌细胞在血容量增加和压力超负荷时分泌，具有利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经系统、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性等多种生化效应，参与调节血压、血容量及盐平衡；抑制血管平滑肌和内皮细胞增殖，抑制血管壁重构抑制心肌纤维化及抗冠状动脉痉挛。心脏功能受损时BNP不仅分泌速度快、数量大，而且对血容量、心脏功能调节发挥重要作用。rhBNP作为BNP的外源性补充，在临床应用中已取得诸多进展，rhBNP在改善患者心功能作用上，特别时在AAMI合并心力衰竭上有着突出的优势，早期静脉应用rhBNP可显著改善心功能，短期内迅速降低心脏前后负荷，促进水钠排泄，有效降低肺动脉毛细血管楔压，延缓心室重塑，抑制交感神经张力等，被看作是纠正心力衰竭的基础；积极的强心、利尿、扩血管治疗而临床效果不佳时，加用rhBNP可以明显缓解临床症状、改善生命体征，使血压下降，心率减慢，血清Na+水平降低，尿量增加，心功能明显改善。

rhBNP对肾功能的影响目前还没有确定的结论，近年来的研究主要集中于rhBNP对急性、慢性心力衰竭患者心功能、肾功能的影响[16]，部分学者认为rhBNP具有一定的心肾保护功能[17]，主要依据rhBNP可选择性扩张肾脏出球小动脉和入球小动脉，使肾脏血流灌注得到及时有效地增加，并在一定程度上增加肾小球毛细血管内压力，增加eGFR，改善肾功能。但是目前鲜有研究探讨其对AAMI合并糖尿病患者的肾功能的影响，本研究通过比较静脉应用rhBNP和NIT后24 h、72 h、7 d时反映肾功能的实验室指标，评价rhBNP对此类患者肾功能的影响。

本研究结果显示，用药后24 h，rhBNP组24 h尿量明显多于NIT组，增加的尿量一定程度上缓解心力衰竭的临床症状，为尽快恢复提供保障，rhBNP的利尿作用可能与其药理作用相关，利钠利尿机制主要表现为：①肾小球毛细血管内压力提高是在静脉应用rhBNP选择性扩张肾动脉基础上实现的，从而增加eGFR；②激活肾小球系膜上的特异受体，增加肾小球滤过面积；③抑制近曲小管和集合管对钠的重吸收；④抑制神经内分泌系统激活，进而抑制抗利尿作用。同时还应考虑到静脉应用rhBNP后心功能一定程度上改善，肾灌注增加，从而增加患者尿量。

本研究结果显示，用药后24 h，rhBNP组SCr、CysC水平呈先升高后降低趋势，eGFR水平呈先降低后升高趋势，用药后72 h变化最为明显，用药后7 d各项指标均恢复至接近基线水平，NIT组上述指标无明显改变。由此可见，rhBNP在应用过程中会引起一过性肾损伤，但其持续时间较短，1周内基本可恢复到用药前水平，静脉应用rhBNP对AAMI合并心力衰竭患者短期内具有一定的心肾保护功能，但考虑其多为中性能、小样本量研究，其理论依据和循证医学证据尚不足以完全支持该论断的准确性和真实性，因本研究并未跟进随访患者用药后15 d、30 d、6个月时上述反映肾功能实验室指标的变化情况，对于其长期影响缺乏数据支持；上述结果除考虑为药物引起的肾功能异常外，还需考虑AAMI合并糖尿病患者入院早期心脏泵功能变化[17]，以及静脉应用rhBNP后血压有一定程度上的降低，可能会引起肾灌注减低，从而导致肾功能小范围恶化。此外，本研究入选的患者均为接受直接PCI治疗的AAMI患者，因此，2组均一定程度上存在对比剂对肾功能产生的不良影响。

本研究结果显示，rhBNP组用药后7 d，LVEF水平高于NIT组，E/e′值低于NIT组。可见，rhBNP在短期内能改善心功能[18]。所以，rhBNP在改善AMI合并糖尿病患者心功能的作用是值得肯定的，并未对AAMI合并糖尿病患者的肾功能产生持久不良影响。住院期间2组均无恶性心律失常、心源性死亡病例发生，1个月后随访，2组均无不良心脏事件发生，证实rhBNP在AMI并发糖尿病患者中的应用是安全的。

综上所述，rhBNP治疗AAMI合并糖尿病短期内可明显改善心功能，总体安全；对肾功能存在一过性损伤，可在短期内恢复至用药前水平。本研究样本量较小，观察随访时间尚短，需要延长随访时间并进行大规模的临床研究。

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静脉应用rhBNP对急性前壁心肌梗死合并糖尿病患者肾功能的影响

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

The effect of intravenous application of rhBNP on renal function in patients with acute anterior myocardial infarction complicated with diabetes

2 结果

3 讨论