乳腺癌是目前全球范围内女性常见的一种恶性肿瘤疾病，该病早期临床症状不典型，当疾病进一步发展后，可出现皮肤改变、腋窝淋巴结肿、乳头溢液及乳腺肿块等[1]。研究发现，乳腺癌患者体内雌激素可通过与肿瘤组织表面相关激素受体结合，并诱导肿瘤组织生长，目前全球内新发的乳腺癌中多数绝经后激素受体阳性者占到75%～80%，故抑制雌激素对绝经后乳腺癌患者具有一定临床获益[2]。然而由于绝经后乳腺癌患者其卵巢功能减退，与绝经前相比雌激素水平明显降低，同时内分泌治疗会使雌激素水平进一步降低[3]。研究报道，机体内雌激素有助于维持血脂稳定，对心血管功能具有一定保护作用，而绝经后乳腺癌患者经内分泌治疗后罹患骨质疏松、血脂异常以及心血管疾病的风险明显增加，严重时甚至危及患者生命安全[4]。鉴于此，如何预防绝经后乳腺癌妇女经内分泌治疗后出现的高血脂及心血管疾病受到越来越多临床学者的关注。现有临床研究证实，他汀类药物是目前常用的调脂药物，具有降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)及升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的作用[5]。研究发现，他汀类药物对绝经后乳腺癌患者经芳香化酶抑制剂所致的血脂异常具有较好疗效，且对芳香化酶抑制剂治疗不会带来明显影响[6]。但目前国内外临床研究及指南中，尚无早期使用他汀类药物干预绝经期乳腺癌内分泌治疗患者的相关研究和报道。本研究对绝经后乳腺癌患者经内分泌治疗后早期应用阿托伐他汀，并观察患者的血脂改善及心血管事件发生率，旨在为改善乳腺癌患者的生存状况及预后提供参考经验。现总结报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年12月河北省衡水市人民医院收治的200例绝经后乳腺癌内分泌治疗患者，按随机数字表法分为对照组(100例)和研究组(100例)。研究组年龄47～66岁，平均(56.39±6.76)岁，体重指数(body mass index，BMI)23.34±2.44。对照组年龄45～68岁，平均(55.96±7.01)岁，BMI为23.56±2.23。两组患者年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院伦理委员会审批通过。
1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：患者诊断均与《乳腺癌诊治指南与规范》[7]中相关诊断标准相符，且手术后经病理学检查确诊，预期生存期>24个月，病理免疫组织化学显示为孕激素、雌激素受体抗体阳性且需内分泌治疗，卵巢激素合成持续降低且停经，患者均对本研究知晓且签署知情同意书。排除标准：非绝经期乳腺癌患者，既往使用抗雌激素、内分泌及对血脂代谢造成影响的药物，研究前已有血脂指标异常或合并心血管病；处于乳腺癌疾病晚期，合并有恶病质、血液系统和循序系统疾病，依从性差不愿配合或难以随访。
1.3 方法 研究组采取内分泌治疗，口服来曲唑(江苏恒瑞制药股份有限公司 国药准字H19991001)，2.5 mg/次，1次/d，同时在内分泌治疗1天开始予以阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051408)口服，20 mg/次，睡前服用，1次/d。对照组采取内分泌治疗且未予以阿托伐他汀药物干预，内分泌治疗同研究组。两组患者均持续观察2年。
1.4 观察指标 血脂水平：分别于治疗前及治疗后12、24个月抽取空腹状态下肘静脉血，采用DXC全自动生化分析仪(贝克曼)检测患者总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein，HDL-C)，检测试剂盒均购置于南京建成生物工程有限公司。心血管事件(major cardiovascular events，MACE)：告知患者每隔6个月检查一次心电图，如有异常则根据临床症状及检查进一步确诊，心血管事件主要包括心肌梗死、心绞痛和心力衰竭等。复发转移：告知患者每6个月常规进行胸腹部及骨显像检查，明确癌细胞复发转移情况。
1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计分析软件处理数据。计量资料比较采用重复测量数据方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 患者治疗前后血脂水平比较 随着时间的推移，TG、TC、LDL-C、HDL-C研究组均维持在正常水平，对照组则升高明显。2组数据显示在组间、时间点、组间和时间点的交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 两组患者治疗前后血脂水平比较
Table 2 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment
组别 TG治疗前治疗12个月治疗24个月TC治疗前治疗12个月治疗24个月对照组 1.58±0.241.79±0.142.57±0.124.68±0.245.03±0.205.66±0.19研究组 1.55±0.251.67±0.171.74±0.104.66±0.264.95±0.155.22±0.11组间 F值=231.032 P值<0.001F值=200.776 P值<0.001时点间 F值=53.132 P值<0.001F值=145.247 P值<0.001组间·时点间F值=10.272 P值<0.001F值=12.286 P值<0.001组别 LDL-C治疗前治疗12个月治疗24个月HDL-C治疗前治疗12个月治疗24个月对照组 2.46±0.143.30±0.183.66±0.121.35±0.141.57±0.091.71±0.11研究组 2.47±0.172.96±0.102.96±0.101.33±0.091.43±0.091.57±0.08组间 F值=226.426 P值<0.001F值=198.226 P值<0.001时点间 F值=5.432 P值<0.001F值=11.236 P值<0.001组间·时点间F值=10.004 P值<0.001F值=9.146 P值<0.001
2.2 治疗期间心血管事件比较 研究组患者心血管事件发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 两组治疗期间心血管事件发生率比较
Table 2 Comparison of cardiovascular events between two groups during treatment (n=100，例数，%)
组别心肌梗死心绞痛心力衰竭总计对照组5(5.00)8(8.00)12(12.00)25(25.00)研究组1(1.00)2(2.00)3(3.00)6(6.00)χ2值13.781P值<0.001
2.3 患者乳腺癌复发转移率比较 研究组和对照组患者乳腺癌复发转移率分别为1.00%(1/100)和8.00%(8/100)，研究组乳腺癌复发转移率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.701，P=0.017)。
3 讨 论
乳腺癌是机体内分泌激素的重要靶器官之一，受到泌乳素、孕激素和雌激素等影响，其中雌二醇和雌激素会刺激乳腺上皮细胞，进而诱发乳腺癌[8]。文献报道，绝经后的早期乳腺癌患者中多数为孕激素或雌激素受体依赖性乳腺癌，而内分泌药物治疗是目前临床对绝经后乳腺癌术后治疗的重要补充措施，其中芳香化酶抑制剂是常用的内分泌治疗药物[9]。研究报道，绝经后乳腺癌妇女体内雌激素通常在芳香化酶的作用下由脂肪或肾上腺等组织分泌的雄激素转换而来，但芳香化酶抑制剂等内分泌治疗会抑制或减少绝经后乳腺癌患者体内雌激素的生成，引起血脂代谢障碍，从而导致心血管事件的发生[10]。Coates等[11]研究报道，接受来曲唑治疗5年患者其高血脂发生率达到50.6%。王东民[12]对阿那曲唑、来曲唑和依西美坦对脂质代谢的影响进行研究，结果表明芳香化酶抑制剂均会导致体内不同程度的血脂代谢异常。
血脂是一项可控制且可逆转的临床指标，若及时发现并积极处理，有助于改善患者的预后[13]。临床通过定期检测乳腺癌患者血脂，能早期检出患者血脂异常情况，可作为动脉硬化性心血管疾病的一个重要预防措施[14]。《中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议(2014)》[15]提出，对于绝经后女性需更加严格地控制胆固醇摄入量，以便减少或预防心血管病的发生。《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》[16]及《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[17]中推荐，临床需积极评估动脉硬化性心血管疾病患者血脂异常危险分层，并采取积极措施，如予以调脂药物或培养良好生活方式来控制血脂，同时指南均推荐早期采取阿托伐他汀对预防血脂异常有效且安全。颜文飞等[18]的研究结果也证明长期服用阿托伐他汀改善老年人血脂代谢有较好的临床疗效和安全性。阿托伐他汀属于3羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是目前临床首选的一种调脂药物，药理作用主要包括降低TC和LDL-C，及轻度升高HDL-C[19]。同时，阿托伐他汀钙还能抑制血管炎性反应、抗氧化及改善血管内皮功能[20]。本研究对接受采取内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者早期实施阿托伐他汀钙干预(研究组)，并与未采取阿托伐他汀钙干预患者(对照组)进行比较，结果显示，两组患者治疗后与血脂水平均升高(P<0.05)，但研究组患者治疗12和24个月后血脂升高程度明显低于对照组(P<0.05)，该结果提示绝经后乳腺癌患者经来曲唑治疗后会出现血脂代谢异常，而早期予以阿托伐他汀钙干预能有效改善其血脂代谢情况，与王志超等[21]研究报道相似。
心血管不良事件是绝经后乳腺癌患者的死亡的首位原因，流行病学数据库显示，年龄大于66岁乳腺癌患者心血管事件所致的病死率达到15.9%[22]。血脂代谢异常是引发心血管疾病的一个独立危险因素，全球范围内49.2%的心肌梗死与体内血脂代谢异常有关[23]。Stampfer等[24] 对心肌梗死患者进行为期7年的随访，高TG血症患者会增加心肌梗死发生率，来曲唑则会使高胆固醇血症所致的心血管疾病的发生率进一步增加。阿托伐他汀钙可调节血脂代谢，对防治冠心病等心血管不良事件的发生意义重大[25]。本研究结果显示，研究组患者心肌梗死、心绞痛和心力衰竭等心血管事件发生率较对照组明显降低(P<0.05)，该结果提示阿托伐他汀钙能有效调节绝经后乳腺癌患者来曲唑所致的血脂水平，有利于减少心血管事件发生率。
诸多研究报道，长期服用他汀类药物的乳腺癌患者其肿瘤复发风险未见明显增加，同时对绝经后乳腺癌患者采取内分泌治疗未带来明显影响[26-27]。近几年来的基础研究发现，他汀类药物能抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤的作用[28-29]。德国学者的研究报道发现，采用他汀类药物治疗的乳腺癌患者与其疾病复发和死亡风险缺乏相关性[30]。国内对肿瘤与他汀类药物间的相关性进行了meta分析，结果显示他汀类药物不会增加乳腺癌疾病的复发转移率[31]。本研究结果显示，研究组患者乳腺癌复发转移率较对照组显著减少(P<0.05)，提示阿托伐他汀钙能一定程度地减少乳腺癌复发和转移。
综上所述，阿托伐他汀不仅能有效调节来曲唑对绝经后乳腺癌患者所致的血脂代谢异常，同时还有助于降低心血管事件的发生率，并对乳腺癌疾病的治疗未造成显著影响。然而本研究仍然有诸多不足，如调查研究样本量较少，未有进一步深入研究其作用机制，因此后续研究需进一步扩大样本量并深入的探讨其作用机制。
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