术后谵妄主要见于危重患者和老年患者。大量研究数据统计外科手术后谵妄发病高峰期一般在术后1～3 d，术后感染患者的谵妄发生率是无感染者的72 倍。Cortese等[1]研究表明谵妄患者的外周促炎因子水平升高超过正常值，提示外周炎症反应与术后谵妄相关。大面积烧伤后急性期患者谵妄的发生率为13.1%，且预后差、病死率高、住院时间延长，因此，重度烧伤患者术后谵妄的预防及治疗尤为重要。目前临床常用的右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，产生镇静、镇痛、抗焦虑及抑制血浆儿茶酚胺释放等作用，对呼吸无抑制作用，且减少术中镇痛药及镇静药物的用量。研究证实，右美托咪定可以预防心脏手术术后谵妄的发生，降低术后并发症的发生，缩短机械通气时间[2]。本研究探讨右美托咪定是否影响烧伤患者的炎性反应、血流动力学，能否降低重度烧伤术后谵妄的发生率，旨在为术后谵妄的预防与治疗提供依据。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选择2018年12月—2019年6月我院收治的择期行烧伤创面切削痂植皮术的重度烧伤患者40例，美国麻醉协会分级(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅱ级或Ⅲ级，采用随机数字表法分为两组，每组各20例。对照组男性12例，女性8例，年龄65～80岁，平均(70.1±4.1)岁，体重50～76 kg，平均(67.9±6.6) kg；右美托咪定组男性8例，女性12例，年龄65～80岁，平均(72.0±4.8)岁，体重50～76 kg，平均(67.1±6.8) kg。两组性别、年龄、体重差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者术前均无精神疾病，认知能力正常，未长期使用影响神经精神功能药物和酗酒，无严重疾病(如脓毒血症、肾或肝衰竭、严重呼吸功能衰竭)，无脑外伤或脑卒中病史。且排除因术中严重不良反应或手术意外中断试验的患者。
本研究经河北医科大学第一医院医学伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意且签署知情同意书。
1.2 麻醉方法 患者术前常规禁食水，均无术前用药。入手术室后，开放外周静脉通路，监测心电图、血压、脉搏氧饱和度、呼气末二氧化碳分压，并检测观察脑电双频指数(bispectral index，BIS)，局部麻醉下行桡动脉穿刺置管以建立有创动脉血压监测。麻醉诱导给药前，右美托咪定组给予盐酸右美托咪定1 μg/kg负荷量，输注10 min，对照组同样方法给予相同容量的生理盐水。常规麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，顺阿曲库铵0.2 mg/kg，给氧去氮后经口明视下置入气管导管行机械通气。调整呼吸参数为潮气量6～8 mL/kg，吸呼比1∶2，呼吸频率12～16次/min。麻醉维持：右美托咪定组右美托咪定给予负荷量后以0.5 μg·kg-1·h-1的速度泵注，手术结束前30 min停药，对照组以同样的方法泵注相同容量的生理盐水。另外静脉输注瑞芬太尼0.1～0.5 μg·kg-1·h-1，丙泊酚6～8 mg·kg-1·h-1，术中间断静脉注射顺阿曲库铵0.03 mg/kg 。术中维持BIS值40～60，平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)波动幅度不超过基础值的±20%，若低于基础值的20%时，给予麻黄碱6 mg间断静脉注射，心率如果低于50次/min时，给予阿托品0.5 mg静脉注射。术毕待患者清醒后，拔除气管导管送返病房。
1.3 标本采集 记录麻醉诱导给药前1 min(T1)、诱导后10 min(T2)、手术结束后1 h(T3)的心率(heart rate，HR)和MAP，采用酶联免疫吸附法测定T1、T2、T3、术后24 h(T4)外周血血浆IL-1β和IL-6浓度，术前1 d(T0)和T4、术后48 h(T5)和术后72 h(T6)血清星形胶质细胞S-100β(S-100β蛋白)浓度，采用ICU意识模糊评估法于T3、T4 、T5、T6评估患者谵妄的发生情况。
1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验和重复测量的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组HR和MAP比较 右美托咪定组HR和MAP在T2、T3均低于对照组，2组HR和MAP在组间、时点间和组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
2.2 两组血浆IL-1β和IL-6比较 两组IL-1β和IL-6浓度呈上升趋势，右美托咪定组IL-1β和IL-6浓度在T2、T3、T4显著低于对照组，两组IL-1β和IL-6浓度在组间、时点间和组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.3 两组血清S-100β蛋白比较 两组S-100β蛋白水平呈现先升后降趋势，右美托咪定组T4、T5、T6时S-100β蛋白水平低于对照组，两组S-100β蛋白水平在组间、时点间和组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表1 两组HR和MAP的比较
Table 1 Comparison of HR and MAP between two groups
1 mmHg=0.133 kPa
组别HR(次/min)T1T2T3MAP(mmHg)T1T2T3对照组95.56±5.3992.69±8.3392.47±4.6380.82±10.1175.07±7.0479.12±9.47右美托咪定组94.37±7.7980.98±6.4283.59±5.2079.83±6.4868.07±4.8366.56±7.33组间F值=38.455 P值<0.001F值=21.631 P值<0.001时点间F值=18.520 P值<0.001F值=15.546 P值<0.001组间·时点间F值=7.111 P值=0.002F值=5.811 P值=0.005
表2 两组IL-1β和IL-6的比较
Table 2 Comparison of IL-1β and IL-6 between two groups
组别IL-1βT1T2T3T4IL-6T1T2T3T4对照组62.84±10.9881.68±12.3591.13±10.3095.17±11.18335.95±25.14377.79±28.37378.31±28.43389.71±39.28右美托咪定组63.95±7.2169.73±9.9275.17±16.7980.26±6.55331.21±34.69337.49±18.74344.66±26.60382.56±16.45组间F值=34.091 P值<0.001F值=21.080 P值<0.001时点间F值=37.370 P值<0.001F值=24.290 P值<0.001组间·时点间F值=5.142 P值=0.002F值=4.322 P值=0.008
表3 两组S-100β的比较
Table 3 Comparison of S-100β between two groups
组别S-100βT0T4T5T6对照组0.22±0.050.51±0.050.38±0.080.35±0.05右美托咪定组0.18±0.030.39±0.020.33±0.040.27±0.05组间F值=102.415 P值<0.001时点间F值=161.227 P值<0.001组间·时点间F值=4.959 P值=0.004
2.4 两组患者谵妄率的比较 右美托咪定组术后谵妄发1例，发生率为5%，对照组谵妄12例，发生率为60%，右美托咪定组术后谵妄发生率低于对照组(χ2=13.789，P<0.001)。
3 讨 论
大面积烧伤在医学界被称为全身炎性反应性疾病，其表现为机体在烧伤后免疫系统激活，大量炎性因子释放入血，烧伤及坏死组织的毒素释放、再吸收，造成炎性反应介质的释放、转运和堆积，最终恶化为脓毒血症或多器官功能障碍综合征，甚至死亡。有动物实验研究表明烧伤面积大于体表面积的30% 可导致神经系统的炎性反应，出现神经损伤和大脑水肿，从而引起谵妄。因此大面积烧伤患者及时进行切削痂植皮术，既可以清除感染及坏死组织，避免毒素的再次释放及重吸收，又可以封闭创面，是控制烧伤恶化进程、预防脓毒血症、降低术后谵妄发生率的重要治疗方式。
在烧伤手术过程中，低血压、低血氧，手术时间过长、麻醉药物使用量大等均可增加术后谵妄发生的概率。国外曾对老年全身麻醉患者研究，显示诱导期常发生的低血压引起脑灌注量减少，术后更易发生谵妄[3]，脑灌注量减少导致脑氧饱和度的降低，也是术后谵妄发生的危险因素之一[4]。在2017年，由欧洲麻醉学会发布的术后谵妄指南，提出目前对术后谵妄没有特异性的治疗方法和药物，因此预防比治疗更重要[5]。右美托咪定高选择性激动中枢神经系统α2受体，辅助调节镇痛镇静，这对降低术后谵妄的发生率起到重要的积极作用。国外研究表明右美托咪定使患者的镇静更加接近生理的睡眠——觉醒周期，具有可唤醒性，因此避免了睡眠周期破坏导致的谵妄[6-7]。另外，右美托咪定的辅助镇痛作用还减少了镇痛药物的使用，降低了镇痛药物导致的谵妄发生率[8]。
IL-1β和IL-6是机体炎症反应的启动因子，可触发下游炎性瀑布反应，其中IL-1β协同细胞因子激活淋巴细胞后，诱导其他炎性因子的释放，最终导致神经元的损伤[9]，其水平间接反映了病情的严重程度及预后。本研究中右美托咪定组及对照组的血浆IL-1β和IL-6浓度在T2～T4时较T1时升高，考虑麻醉及手术因素加剧了炎症反应，而右美托咪定组在T2～T4均低于对照组(P<0.05)，且右美托咪定组在T2～T3时HR和MAP较对照组降低(P<0.05)，说明右美托咪定可以一定程度降低烧伤患者术中的应激及炎症反应。研究显示术后谵妄的患者血清IL-6水平较非谵妄患者增加近一倍，证实炎症反应与术后谵妄的发生密切相关[10-11]。右美托咪定通过抑制手术及麻醉引起的氧化应激反应，抑制脑内小胶质细胞的炎性反应[12]。以上这些可以推断，右美托咪定也可以通过降低烧伤患者围术期IL-1β和IL-6水平，从而降低术后谵妄的发生率。
S-100β蛋白主要由星形胶质细胞表达，当脑损伤发生后，患者颅脑出现急性炎症反应，S-100β蛋白合成和分泌增加，适量表达有利于损伤部位的修复，而高水平时却有神经毒性，可诱导脑细胞发生凋亡，因此S-100β是一种主要反应脑损伤的生化标志物，具有特异性及高敏感性，其在血清中的表达水平与中枢神经系统损伤程度及预后密切相关[13]。本研究中两组血清S-100β蛋白水平在T4～T6明显升高，右美托咪定组T4～T6时S-100β蛋白水平低于生理盐水组(P<0.05)，说明右美托咪定发挥减轻脑损伤、保护脑组织及神经系统的作用，降低患者术后谵妄的发生率[14]。此结果与某研究结论一致，右美托咪定应用于老年食管癌根治术，通过降低患者脑损伤减轻术后谵妄的发生率[15]。另外薄立军等[16]对脑缺血缺氧新生大鼠的动物实验研究表明，使用右美托咪定可以减少神经元的凋亡。右美托咪定一方面有效保护海马神经元[17]，另一方面降低脑部伤害性神经递质的能量释放[18]，发挥保护脑组织的作用。
综上所述，术中给予泵注右美托咪定可降低IL-1β和IL-6的水平，减轻炎症反应，降低S-100β蛋白，从而降低烧伤患者术后谵妄发生率。
[1] Cortese GP,Burger C. Neuroinflammatory challenges compromise neuronal function in the aging brain:Postoperative cognitive delirium and Alzheimer's disease[J]. Behav Brain Res，2017，322(Pt B)：269-279.
[2] Li X，Yang J，Nie XL，et al. Impact of dexmedetomidine on the inci-dence of delirium in elderly patients after cardiac surgery:a randomized controlled trial[J]. PLoS One，2017，12(2)：e0170757.
[3] Tanaka P，Goodman S，Sommer BR，et al. The effect of desflurane versus propofol anesthesia on postoperative delirium in elderly obesepatients undergoing total knee replacement：a randomized， controlled，double-blinded clinical trial[J]. J Clin Anesth，2017,39：17-22.
[4] 侯大亮，吴秀英.右美托咪定对开腹手术中老年患者脑氧饱和度及术后认知功能的影响[J].中国医科大学学报，2016，45(11)：1039-1042，1045.
[5] Aldecoa C，Bettelli G，Bilotta F，et al. European society of anaesthesiology evidence-based and consensus-based guideline on postoperative delirium[J]. Eur J Anaesthesiol，2017，34(4)：192-214.
[6] Avramescu S，Wang DS，Choi S，et al. Preventing delirium：beyond dexmedetomidine[J]. Lancet，2017，389(10073):1009.
[7] Reade MC. Low dose dexmedetomidine for the prophylaxis ofperioperative ICU delirium： how much evidence is enough?[J]. J Thorac Dis，2016，8(11) ：3020-3023.
[8] Jiang YK,Wang S,Lam TS，et al. Prevalence of delirium and coma in mechanically ventilated patients sedated with dexmedetomidine or propofol[J]. PT，2016，41(7)：442-445.
[9] Nia AM，Kalantaripour TP，Basiri M，et al. Nepeta dschuparensis bornm extract moderates COX-2 and IL-1β proteins in a rat model of cerebralischemia[J]. Iran J Med Sci，2017，42(2)：179-186.
[10] Dillon ST，Vasunilashorn SM，Ngo L，et al. Higher C-reactive protein levels predict postoperative delirium in older patients undergoing major elective surgery: a longitudinal nested case-control study[J]. Biol Psychiatry，2017，81(2)：145-153.
[11] 王贵方，尚平福，王涛.老年全髋关节置换术后谵妄与围术期炎症因子水平的相关性研究[J].实用骨科杂志，2017，23(4)：306-308.
[12] Wang BJ,Li CJ,Hu J，et al. Impact of dexmedetomidine infusion during general anaesthesia on incidence of postoperative delirium in elderly patients after major non-cardiac surgery:study protocol of a randomised，double-blinded and placebo-controlled trial[J]. BMJ Open，2018，8(4)：e019549.
[13] Peltz CB，Gardener RC，Kenney K，et al. Neurobehavioral characteristics of older veterans with remote traumatic brain injury[J]. J Head Trauma Rehabil，2017，32(1)：E8-E15.
[14] Read MD,Maani CV,Blackwell S. Dexmedetomidine as a rescue therapy for emergence delirium in adults: a case series[J]. A A Case Rep，2017，9(1)：20-23.
[15] 仝彤，刘向东，吴振，等.预输注右美托咪定复合磷酸肌酸钠对老年食管癌根治术患者术后认知功能的影响[J].河北医科大学学报，2018，39(12)：1442-1446.
[16] 薄立军，于沛霞，黄立宁，等.右美托咪定对脑缺血缺氧新生大鼠神经功能的影响[J].河北医科大学学报，2017，38(9)：1068-1071.
[17] Mathews L,Camalier CR,Kla KM,et al. The effects of dexmedetomidine on microelectrode recordings of the subthalamic nucleus during deep brain stimulation surgery:a retrospective analysis[J]. Stereotact Funct Neurosurg,2017,95(1)：40-48.
[18] Hu SP,Zhao JJ,Wang WX,et al. Dexmedetomidine increases acetylation level of histone through ERK1/2 pathway in dopamine neuron[J]. Hum Exp Toxicol,2017,36(5)：474-482.