妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)表现为妊娠前糖代谢或糖耐量正常，妊娠期出现糖耐量降低。近年来GDM发病率不断升高，超过15%的孕妇被诊断为GDM[1]。GDM可引起血管病变、影响母婴结局，如导致早产、胎儿宫内窘迫、流产、高血压相关疾病等。目前，GDM具体发病机制尚未完全阐明，可能与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及胰岛β细胞功能受损有关[2]。早期筛查并定期随访、监测对提高GDM患者妊娠期安全，改善妊娠结局有重要意义。目前常用的糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose,2 hPG)等虽然可检测GDM患者血糖变化及糖耐量受损情况，但需多次抽血，为有创检测，不易被孕妇接受。另外，上述检测需要患者服用葡萄糖，部分患者不愿配合，阻碍其广泛应用。Visfatin是由内脏脂肪细胞分泌的肽类激素，具有促进脂肪分化及脂肪细胞成熟的作用。最新研究认为[3]，Visfatin具有胰岛素样作用，可改善IR，发挥降血糖的功能。研究显示[4]，GDM患者血浆Visfatin显著高于正常孕妇，且血浆Visfatin与胎儿宫内发育有关。国外研究显示[5]，不同孕周的GDM患者血浆Visfatin含量存在差异。目前，不同孕周血浆Visfatin含量与GDM患者IR的关系研究的较少。本研究通过检测GDM患者不同孕周血浆Visfatin水平变化，分析其临床意义。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年5月—2019年5月我院诊治孕24～26周的GDM患者40例，同期OGTT试验正常的孕24～26周孕妇40例为正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)组。纳入标准：①GDM的诊断符合2015年制订的标准[6]：FPG≥5.1 mmol/L，1 hPG≥10.0 mmol/L，2 hPG≥8.5 mmol/L，任一项满足者均可诊断为GDM；②年龄20～35岁；③孕妇均为单胎自然妊娠，且既往身体健康；④GDM患者血糖的控制水平符合指南[7]；餐前及餐后2 h血糖值分别≤5.3、6.7 mmol/L，特殊情况下可测餐后1 h血糖 (≤7.8 mmol/L)；夜间血糖不低于3.3 mmol/L；妊娠期HbA1c宜<5.5%。⑥均知情同意，愿意配合该研究者。排除标准：①合并肿瘤者；②合并妊娠期高血压、多囊卵巢综合征等；③合并溃疡性肠炎或全身感染者；④肝肾功能不全者；⑤近期使用糖皮质激素治疗者；⑥肥胖、中心性肥胖患者。GDM组和NGT组年龄、孕前体重指数、产次等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
本研究经医院伦理委员会批准通过，研究对象均签署知情同意书。
表1 2组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data between two groups
分组年龄(岁)孕前体重指数产次(次)分娩孕周(周)孕前腰臀比采血孕周(周)24～26周31～33周38～40周GDM组27.62±5.1222.38±3.980.62±0.5338.25±1.360.73±0.0625.26±0.3832.28±0.3239.62±0.51NGT组27.38±6.3622.67±3.730.72±0.6238.49±1.250.72±0.0525.32±0.8032.36±0.4339.38±0.62t值0.5320.3360.6380.8220.8100.4280.9401.891P值0.6830.7380.5960.4140.4210.6690.3480.062
1.2 方法
1.2.1 血液采集 分别于孕24～26周、31～33周、38～40周采集2组孕妇晨起空腹静脉血5 mL，加入抗凝剂抗凝后3 500 r/min离心12 min分离血浆，-20 ℃保存。
1.2.2 血浆Visfatin含量检测 采用酶联免疫吸附测定法检测2组血浆Visfatin含量，试剂盒购自美国Sigma公司，具体步骤按试剂盒说明书进行操作。根据孕24～26周血浆Visfatin含量中位数，将GDM组分为高Visfatin亚组和低Visfatin亚组各20例。
1.2.3 2组血浆FPG、HbA1c、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)及血脂检测 采用SE2001全自动生化分析仪(美国BD公司)检测2组血浆FPG、HbA1c、FINS、三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[7]。
1.2.4 新生儿发育状况评估 记录新生儿体质量、身长，计算新生儿ponderal指数(ponderal index,PI)=体重(g)/身长(cm)3×100[8]。
1.3 统计学方法 应用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料采用独立样本t检验、单因素方差分析、SNK-q检验；Pearson相关法分析血浆Visfatin与HOMA-IR的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 GDM组与NGT组不同孕周血浆Visfatin水平比较 GDM组高Visfatin亚组、低Visfatin亚组及NGT组血浆Visfatin水平随孕周增加而升高，两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。GDM组高Visfatin亚组孕24～26周血浆Visfatin高于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组高于NGT组(P<0.05)，高Visfatin亚组、低Visfatin亚组孕31～33周、38～40周血浆Visfatin与NGT组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 GDM组与NGT组不同孕周血浆Visfatin水平比较
Table 2 Comparison of plasma Visfatin levels in GDM group and NGT group at different gestational weeks
分组例数孕24～26周孕31～33周孕38～40周GDM组 高Visfatin亚组209.36±3.86*#13.08±5.28a16.30±5.19ab 低Visfatin亚组207.98±2.23*12.66±3.67a15.76±3.65abNGT组405.26±1.0212.53±3.29a15.92±3.76ab F值3.3581.2360.368 P值0.0120.2580.829
*P值<0.05与NGT组比较 #P值<0.05与低Visfatin亚组比较 aP值<0.05与孕24～26周比较 bP值<0.05与孕31～33周比较(SNK-q检验)
2.2 GDM组与NGT组孕24～26周糖代谢和脂类代谢比较 GDM组高Visfatin亚组孕24～26周FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR及TG、TC、LDL-C均高于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组高于NGT组(P<0.05)，GDM组高Visfatin亚组孕24～26周血浆HDL-C低于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组低于NGT组，差异均有统计学意义(P<0.05)。3组孕31～33周与38～40周FPG、 HbA1c比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3～5。
表3 GDM组与NGT组孕24～26周糖代谢指标比较
Table 3 Comparison of gestational glucose metabolism indicators between GDM group and NGT group at 24-26 weeks of gestation
分组例数FPG(mmol/L)FINS(U/L)HbA1c(%)HOMA-IRGDM组 高Visfatin亚组207.38±2.39*#19.67±5.36*#7.68±3.23*#6.45±2.12*# 低Visfatin亚组205.89±2.03*17.76±3.79*5.87±2.63*4.65±1.22*NGT组404.38±1.3111.65±3.824.32±1.792.27±1.06 F值3.8635.5623.2264.397 P值0.003<0.0010.023<0.001
*P值<0.05与NGT组比较 #P值<0.05与低Visfatin亚组比较(SNK-q检验)
表4 GDM组与NGT组孕31～33周与38～40周FPG、 HbA1c比较
Table 4 Comparison of FPG,HbA1c between GDM group and NGT group at 24-26 weeks and 38-40 weeks of gestation
分组例数FPG(mmol/L)孕31～33周孕38～40周HbA1c(%)孕31～33周孕38～40周GDM组 高Visfatin亚组205.13±0.325.08±0.435.63±0.515.60±0.49 低Visfatin亚组205.06±0.285.02±0.235.52±0.425.53±0.36NGT组404.89±0.534.78±0.625.39±0.385.40±0.43 F值1.8581.9391.9481.668 P值0.0680.0570.0550.101
表5 GDM组与NGT组孕24～26周脂类代谢指标检测
Table 5 Detection of lipid metabolism indicators in the GDM group and the NGT group at 24-26 weeks of gestation
分组例数TGTCHDL-CLDL-CGDM组 高Visfatin亚组204.56±1.22*#7.32±2.02*#1.17±0.50*#5.63±1.89*# 低Visfatin亚组203.39±1.02*5.97±2.13*1.53±0.73*3.95±1.16*NGT组402.05±0.824.18±1.231.86±0.882.30±0.87F值3.9974.5803.2523.867P值0.001<0.0010.0200.002
*P值<0.05与NGT组比较 #P值<0.05与低Visfatin亚组比较(SNK-q检验)
2.3 GDM组孕24～26周血浆Visfatin水平与HOMA-IR的相关性分析 GDM组孕24～26周血浆Visfatin与孕24～26周HOMA-IR(r=0.429,P=0.036)、31～33周HOMA-IR(r=0.568,P=0.025)、孕38～40周HOMA-IR(r=0.672,P=0.003)均呈明显正相关，见表6，图1～3。
2.4 GDM组与NGT组胎儿宫内发育状况比较 GDM组高Visfatin亚组新生儿体重、PI均高于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组高于NGT组，两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表7。
表6 GDM组孕24～26周血浆Visfatin水平与HOMA-IR的Pearson相关性分析
Table 6 Pearson Correlation analysis between plasma Visfatin at 24-26 weeks of gestation and HOMA-IR in GDM group
变量 孕24～26周HOMA-IRr值P值孕31～33周HOMA-IRr值P值孕38～40周HOMA-IRr值P值孕24～26周Visfatin0.4290.0360.5680.0250.6720.003
图1 孕24～26周血浆Visfatin与孕24～26周HOMA-IR相关的散点图
Figure 1 Scatter plot of plasma Visfatin at 24-26 weeks of gestation and HOMA-IR at 24-26 weeks of gestation
图2 孕24～26周血浆Visfatin与孕31～33周HOMA-IR相关的散点图
Figure 2 Scatter plot of plasma Visfatin at 24-26 weeks of gestation and HOMA-IR at 31-33 weeks of gestation
图3 孕24～26周血浆Visfatin与孕38～40周HOMA-IR相关的散点图
Figure 3 Scatter plot of plasma Visfatin at 24-26 weeks of gestation and HOMA-IR at 38-40 weeks of gestation
表7 GDM组与NGT组胎儿宫内发育状况比较
Table 7 Comparison of fetal intrauterine development status between GDM group and NGT group
分组例数新生儿体长(cm)新生儿体重(kg)新生儿PI(g/cm3)GDM组 高Visfatin亚组2050.65±2.36*#3.87±2.13*#2.98±0.73*# 低Visfatin亚组2050.76±2.18*3.50±2.13*2.67±0.51*NGT组4050.39±1.893.12±1.232.43±0.38F值3.9974.5803.252P值0.001<0.0010.020
*P值<0.05与NGT组比较 #P值<0.05与低Visfatin亚组比较(SNK-q检验)
3 讨 论
GDM可影响母婴妊娠结局，因此早期有针对性干预对改善母体及新生儿远期预后有重要意义。目前，IR及胰岛β细胞功能低下在GDM发生中的作用已得到公认。肥胖尤其腹型肥胖是引起IR的重要因素。GDM与肥胖均存在脂类代谢紊乱、糖耐量受损等病理基础，而此过程与脂肪细胞因子的分泌密切相关。Visfatin属于脂肪细胞因子家族，可促进脂肪聚集、通过自分泌和旁分泌促进脂肪细胞成熟，促进葡萄糖转运和脂质聚积，是调节机体物质转运和能量代谢的重要因子，因此血浆一定量的Visfatin对人体生长发育和营养的维持有重要作用。康瑛等[9]对妊娠期女性血浆Visfatin进行监测发现，血浆Visfatin水平在不同孕期中出现波动，随着孕周增加，其含量呈增加趋势。可能的原因是随着妊娠程度的增加，机体各种组织对胰岛素的敏感性降低，Visfatin具有胰岛素样作用，为了保证孕期母体及胎儿的营养供应，通过升高Visfatin水平来增强胰岛素的作用[10]。本研究NGT组随着孕周增加血浆Visfatin水平而升高，与文献[9]报道相符。
血浆Visfatin与GDM发病的相关性尚未阐明。李丽等[4]对100例GDM患者和100例正常妊娠孕妇血浆Visfatin检测可知，GDM患者血浆Visfatin明显高于正常妊娠孕妇。付颖等[11]研究表明，GDM患者血浆、脐血及胎盘组织Visfatin水平均高于糖耐量正常孕妇，且其含量可影响胎儿宫内发育。国外文献报道[5]，随GDM患者孕周增加，血浆Visfatin含量逐渐增高，且在孕晚期达到最高。本研究发现，GDM组高Visfatin亚组、低Visfatin亚组及NGT组血浆Visfatin水平均随孕周增加而升高，但仅孕24～26周血浆Visfatin水平在各组间存在差异，3组孕31～33周、38～40周血浆Visfatin比较差异无统计学意义，与文献报道相符[12]。原因如下：①虽然正常孕妇也可出现IR，但在GDM患者中IR程度更严重，导致血糖明显升高，在此应激环境下，机体为了保证正常的物质代谢，代偿性上调血浆Visfatin，这可能是GDM患者孕24～26周血浆Visfatin高于NGT组的原因，且增高的浆Visfatin并不足以完全抵消IR，因此出现高血浆Visfatin与IR并存；②随着妊娠进展，胎儿附属物也可分泌Visfatin，导致其血浆含量升高，且妊娠晚期不规则宫缩可刺激羊膜分泌Visfatin，综合原因造成NGT孕妇与GDM孕妇无明显差异。
GDM患者呈现明显的糖耐量减低以及脂肪代谢紊乱，糖代谢异常主要表现为FPG升高以及FINS代偿性增高；脂类代谢紊乱体现为TG升高、HDL-C降低。本研究GDM组高Visfatin亚组孕24～26周FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR及TG、TC、LDL-C均高于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组高于NGT组，GDM组高Visfatin亚组孕24～26周血浆HDL-C低于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组低于NGT组，符合GDM患者糖类和脂类代谢紊乱的表现，且Visfatin含量越高脂类代谢紊乱越明显，与文献报道相符[13]。动物实验证实，Visfatin可通过诱导肝脏胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，导致大量TG在大鼠脂肪细胞聚积，引起大鼠肥胖[14]；而肥胖可降低蛋白酪氨酸磷酸酶活性，导致胰岛素受体去磷酸化，以致激活胰岛素的信号通路受抑制，引起IR。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可促进脂联素活性，增强组织器官对胰岛素的敏感性，而Visfatin是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成的限速酶，可通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸影响IR。目前，在小鼠细胞模型[15]及肥胖[16]患者中，观察到血浆Visfatin与胰岛素敏感性有关。文献报道，血浆Visfatin升高可影响糖类脂类代谢，且与IR呈正相关[12,17]。本研究结果显示，GDM组孕24～26周血浆Visfatin与孕24～26周、31～33周、38～40周HOMA-IR均呈明显正相关。可能是由于在高血糖的影响下，母体各种靶组织逐渐出现生物合成失调、功能受损，孕24～26周可反映组织损伤程度。
葡萄糖不仅是母体各种代谢的营养来源，且葡萄糖可通过胎盘屏障，为胎儿生长发育提供营养。GDM影响糖类代谢，因此可影响胎儿在宫内的发育。文献报道，GDM可增加早产儿、巨大儿、胎儿先天性畸形发生率[18]。血浆Visfatin水平升高能引起胎盘组织和脐血Visfatin水平增加，且其含量与血浆中相当，呈明显正相关。谭琴等[12]研究发现，GDM患者血浆和脐血Visfatin含量均升高，且可引起胎儿肥胖。本研究发现，GDM组高Visfatin亚组新生儿体质量、PI均高于低Visfatin亚组，且低Visfatin亚组高于NGT组，可能是由于GDM患者血浆高Visfatin引起胎盘组织Visfatin升高，Visfatin可通过脂联素等多种途径促进糖类转运和脂质代谢，导致胎儿体质量增加及PI升高，进一步导致巨大儿、及难产发生[9,19]。
血浆Visfatin含量随孕周增加而升高，GDM患者孕24～26周血浆Visfatin含量高于NGT孕妇；孕24～26周Visfatin与GDM患者糖类和脂质代谢紊乱有关，并促进胎儿宫内发育。检测孕24～26周血浆Visfatin有助于GDM患者糖类及脂质代谢紊乱及病情严重程度的评估。本研究不足：样本量较小，且为单中心研究；未进行多因素分析。因此，孕24～26周血浆Visfatin对GDM患者妊娠结局的影响，确切结论需大样本量、多中心研究证实。
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