2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常见心血管系统并发症为冠状动脉粥样硬化，且显著影响患者预后[1]。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽1类似物，是一种新型的降糖类药物，对β细胞有很好的保护功能，可促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生与分泌，提高胰岛素的敏感性以及胰岛细胞的功能，并且可以抑制血管内皮细胞的凋亡，改善血管内皮的功能。尤其针对二甲双胍控制血糖不佳者，利拉鲁肽是理想的用药[2]。内脏脂肪组织特异性丝氨酸蛋白酶抑制因子(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor,Vaspin)作为一种新型的脂肪因子，目前有研究证实Vaspin具有调节体内糖、脂的代谢，增加胰岛素的敏感性，改善炎症反应等作用[3]。生长激素释放肽(Ghrelin)是一种生长激素的促分泌物受体内源性配体，其受体广泛分布于心脏和动静脉血管等部位[4]，部分研究表明在T2DM患者和其高危人群中Ghrelin水平明显降低[5]，猜测Ghrelin可能与胰岛素的分泌和糖尿病的发生有关。本研究旨在利拉鲁肽联合替格瑞洛治疗T2DM患者合并冠心病的临床疗效及对Vaspin和Ghrelin表达的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年4月—2019年4月我院确诊的T2DM合并冠心病患者114例为研究对象，采用随机数字表法分为两组，每组57例。观察组男性32例，女性25例，年龄(52.71±5.19)岁，病程(8.32±2.43)年，体重指数(body mass index，BMI)26.29±3.45；对照组男性34例，女性23例，年龄(48.42±4.88)岁，病程(9.73±3.29)年，BMI 24.76±3.36。两组性别、年龄、病程、BMI一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。
本研究已通过医院伦理委员会的批准，患者均知情同意且签署知情同意书。
1.2 纳入标准与排除标准 纳入标椎：①T2DM的诊断需按照《中国2型糖尿病防治指南》[6]中的标准：糖尿病的典型症状(即三多一少)加空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)≥7.0 mmol/L或检测的随机血糖≥11.1 mmol/L，或者糖耐量实验(glucose toleramce test,OGTT)试验，葡萄糖负荷2 h后测血糖≥11.1 mmol/L；②冠心病的诊断与分型符合《内科学》[7]中的相关标准，并且经冠状动脉造影确诊(狭窄≥50%,或者有斑块)。
排除标准：①糖尿病酮症酸中毒或者有急慢性胰腺炎病史；②合并有严重肝、肾功能不全的患者；③依从性较差、不能坚持完成研究者或者伴有精神疾病的患者；④对研究中治疗用药过敏者。
1.3 研究方法 两组在确诊后均给于常规基础治疗：①一般治疗，嘱患者糖尿病饮食，禁止吸烟喝酒，每日摄入盐量<6 g，每日适当运动；②降脂治疗，采用他汀类或者贝特类药物调节异常血脂；③降压治疗，将目标血压控制在140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；④控制BMI<24。在此基础上，两组患者均给于替格瑞洛片(倍林达，阿斯利康制药公司，国药准字J20171077，90 mg)口服治疗；另外观察组给于利拉鲁肽注射液(诺和力，丹麦诺和诺德公司，批准文号S20160004，规格3 mL：18 mg)皮下注射，起始剂量为0.6 mg/d，1周后根据血糖指标调整剂量；对照组给于盐酸二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g)口服，1 g/次，2次/d。治疗过程中所有药物均严格按照药品说明书使用，两组治疗疗程均为24周。
1.4 观察指标
1.4.1 血糖、血脂水平 两组均检测FPG、血脂及糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。血糖标本采集与检测方法：抽取患者治疗前与24周结束后晨起肘静脉血液3～5 mL,离心5 min后取上层血清进行检测。HbA1c检测方法：同样抽取患者晨起空腹肘静脉血液2 mL，应用乙二胺四酸二钾抗凝,然后检测全血，采用高效液相色谱法检测血液中HbA1c含量。
1.4.2 心功能指标水平 两组治疗前后分别行心功能检测，使用PhilipsIE33型彩色超声仪，探头的频率为2～4 MHz，嘱患者静息10 min后，取左侧卧位，检测心脏功能指标为左心室射血分数(left ventricular eject fraction,LVEF)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、舒张早期/舒张晚期二尖瓣血流速度的比值(early/late diastolic mitral flow velocity ratio，E/A)。
1.4.3 血管内皮细胞相关因子Vaspin和Ghrelin水平 两组在治疗前后分别取晨起空腹肘静脉血5 mL，离心取上层血清，采用酶联免疫吸附测定法分别检测血清内皮细胞因子Vaspin和Ghrelin水平，试纸盒分别由广东瑞舒生物科技有限公司提供。检测过程严格按照试剂使用的说明书进行操作。
1.4.4 临床疗效的评价标准 根据血糖控制程度、心电图检查及临床症状分类：①显效，FPG<6.1 mmol/L，HbA1c为4.0%～6.0%，心电图恢复正常或基本正常，症状完全消失或基本消失；②有效，6.1mmol/L
1.4.5 不良反应 观察两组在治疗过程中出现的不良反应。
1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 治疗前后两组临床疗效比较
Table 1 Evaluation of clinical efficacy in the two groups
before and after treatment (n=57，例数，%)
组别显效有效无效总有效对照组28(49.12)19(33.33)10(17.54)47(82.46)观察组33(57.89)21(36.84)3(5.26)54(94.74)χ2值4.254P值0.039
2.2 治疗前后两组血糖水平比较 治疗前，两组血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血糖水平较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 治疗前后两组血糖水平比较
Table 2 Comparison of blood glucose levels in two groups
before and after treatment 
组别FPG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后对照组9.12±2.426.73±1.25*8.29±1.876.51±1.32*观察组8.92±2.516.79±1.40*8.19±1.926.39±1.28*t值0.3670.2050.2390.418P值0.7140.8380.8120.667
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.3 两组治疗前后心功能评估比较 治疗前，两组心功能各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组LVEF、LVEDD、E/A的水平较治疗前均有改善，观察组心功能各项指标较治疗前均有改善，观察组心功能各项指标较对照组改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.4 两组治疗前后血管内皮细胞相关因子水平比较 治疗前，两组血管内皮细胞相关因子Vaspin和Ghrelin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组Ghrelin水平均明显高于治疗前，Vaspin水平明显低于治疗前，观察组Vaspin和Ghrelin水平较对照组改善明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。
2.5 两组发生不良反应的情况比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表3 治疗前后两组心功能各指标水平比较
Table 3 Indexes of cardiac function in two groups before and after treatment
组别LVEF(%)治疗前治疗后LVPWT(mm)治疗前治疗后LVEDD(mm)治疗前治疗后E/A治疗前治疗后对照组45.89±5.1354.17±5.52*13.25±1.3812.21±1.41 58.72±8.1052.56±7.68*0.75±0.190.87±0.13*观察组45.96±4.8759.04±5.76*13.64±1.4210.36±0.96*58.60±8.9545.95±7.96*0.72±0.150.97±0.20*t值0.0754.6091.48710.8440.0758.4890.9363.165P值0.941<0.0010.140<0.0010.940<0.0010.3510.002
*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)
表4 两组治疗前后Vaspin和Ghrelin水平比较
Table 4 Comparison of Vaspin and Ghrelin levels
before and after treatment in two groups 
组别Vaspin治疗前治疗后Ghrelin治疗前治疗后对照组0.64±0.301.52±0.35*1.37±0.292.05±0.36*观察组0.62±0.291.78±0.37*1.44±0.312.39±0.35*t值0.3623.8541.2455.112P值0.718<0.0010.216<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
表5 两组发生不良反应情况比较
Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups (n=57，例数，%)
组别不良反应低血糖皮疹恶心呕吐腹泻总发生率对照组1(1.75)2(3.51)3(5.26)3(5.26)9(15.79)观察组2(3.51)1(1.75)2(5.26)1(1.75)6(10.53)χ2值0.691P值0.406
3 讨 论
T2DM早期呈进行性发展，且极易并发心血管疾患，尤其以冠心病较为常见，已为DM患者主要的致死原因[8]。利拉鲁肽主要用于治疗T2DM，能明显改善FPG和HbA1c，而且安全性极高，很少有低血糖的不良反应[9]。经过临床研究，利拉鲁肽可降低心脑血管不良事件的发生，尤其是T2DM合并心血管疾病的患者。替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，其抗血小板聚集的作用比氯吡格雷更强，安全性更高，替格瑞洛的心肌梗死、心血管死亡和脑卒中等主要复合终点死亡以及心肌梗死、血管原因和全因死亡率等均明显低于氯吡格雷。联合利拉鲁肽和替格瑞洛治疗糖尿病合并冠心病患者可取得较好的临床效果[10]。
本研究结果显示，治疗后两组临床有效率，血糖水平，心功能明显改善。与对照组比较，应用利拉鲁肽患者的LVEF、LVPWT、LVEDD以及E/A均明显好转，说明利拉鲁肽可明显改善心功能，其机制可能是：①减少了心血管的危险因素从而间接作用在内皮细胞；②通过直接抑制炎症因素的表达、降低炎症反应而改善内皮细胞功能[11]；③增加了心肌细胞对葡萄糖的摄取、提高了胰岛素的敏感性、减少了心肌细胞的凋亡，进而改善心功能。
血管内皮细胞的功能受损与糖尿病、冠心病的关系较为密切[12]。其中Vaspin和Ghrelin是较为热门的研究因子。胰岛素的敏感性与正常人血清中Vaspin水平呈正相关[13]，同时有研究证实Vaspin具有显著的胰岛素增敏效应[14]，将它作用于高糖高脂诱导的糖尿病大鼠，可明显改善糖尿病鼠的血糖水平和对胰岛素的敏感性。本研究结果显示，两组体内Vaspin在治疗后均有所升高，且观察组明显高于对照组，说明利拉鲁肽可提高体内血管内皮细胞因子Vaspin的表达，对于T2DM并发冠心病患者的疾病发生和发展起着重要的抑制作用，其机制可能是：糖尿病患者血清Vaspin水平下降，可减弱胰岛素的敏感性，严重影响T2DM患者的糖脂代谢，导致胰岛素抵抗，而且促进机体炎症反应，加重血管壁功能的破坏，从而引起糖尿病的血管病变[15]。可见利拉鲁肽抑制此过程的作用较二甲双胍明显，在临床中有较好的效果。
在人体中，Ghrelin受体广泛分布于心脏和动静脉血管等部位，其功能是保护血管的内皮细胞不受损害，改善心肌的代谢功能，抑制心肌细胞的凋亡[16]。Ghrelin不仅与心血管疾病的发生、发展密切相关[17]，而且在糖尿病的发病中扮演着重要角色。有研究证明，T2DM患者与非糖尿病正常人相比较，血清中Ghrelin的水平明显降低，而且胰岛素抵抗程度与血清Ghrelin水平呈负相关，证实了血清Ghrelin因子对糖尿病有预防和延缓的作用，检测血清Ghrelin水平变化可预测T2DM合并冠心病患者疾病的发展和预后[18]。而本研究中，两组患者的血清Ghrelin水平均较治疗前明显提高，且观察组比对照组提高更显著，证明利拉鲁肽可显著提高血清Ghrelin的含量。T2DM患者体内Ghrelin水平是降低的，可能是体内高糖水平和高胰岛素水平抑制了Ghrelin的释放，而利拉鲁肽治疗后降低了血糖，减弱了胰岛素抵抗的作用，同时降糖作用促使胰岛素分泌减少，进而保持血糖的动态平衡，血清Ghrelin水平升高，因此T2DM患者中利拉鲁肽升高血清Ghrelin是因降低了血糖，改善了体内胰岛素抵抗后的间接作用[19]。两组患者均有少数发生不良反应，经积极治疗后改善，差异无统计学意义(P>0.05)。
本研究中，两组在血糖指标、血脂指标、心功能指标以及血管细胞内皮因子均有不同程度的改善，且观察组的改善状况较对照组明显(P<0.05)；两组治疗方案对T2DM合并冠心病患者的临床疗效较好，且观察组比对照组在冠心病的治疗中效果尤为突出，因此利拉鲁肽用于治疗T2DM伴冠心病患者可显著提高治疗效果，调节血糖、血脂，改善血管内皮细胞功能和心功能，提高患者的预后和生活质量。
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