近年来，骨科术后发生静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的报道越来越多，骨科大手术后的血栓预防已经成为临床医生关注的热点[1]。物理预防如空气压力泵裤、医用弹力袜、肢体肌肉的主动伸缩锻炼等，药物预防如阿司匹林、华法林、低分子肝素以及口服剂型阿哌沙班、利伐沙班等，这些措施安全有效[2]，在关节、创伤等专业已经普遍推广[3]。但脊柱术后，尤其是颈椎术后进行药物抗凝，由于顾虑颈椎管出血、血肿导致神经压迫性损害的风险[4]，目前仍是一个有争议的课题。本研究回顾性研究87例年龄>60岁接受颈椎后路单开门椎管扩大成形术患者的临床资料，探讨利伐沙班在老年人颈椎单开门术后预防性抗凝的有效性和安全性，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2016年12月—2018年8月我院收治的年龄≥60岁接受颈椎后路单开门椎管扩大成形术患者87例，因脊柱术后并无指南要求必须进行预防性药物抗凝，因此本研究根据医生建议患者自愿的原则选择术后抗凝方案。纳入标准：①第一诊断为脊髓型颈椎病或颈椎后纵韧带骨化症；②年龄≥60岁；③接受颈椎后路单开门椎管扩大成形术治疗；④无抗凝药物应用史及血栓病史，下肢血管彩超已排除VTE，凝血功能正常；⑤术后口服利伐沙班抗凝，或不应用任何抗凝药物；⑥术后12～15 d有下肢静脉彩色超声检查结果。根据术后预防血栓方法分为利伐沙班组(47例)和对照组(40例)。利伐沙班组男性39例，女性8例；年龄60～85岁，平均(65.3±3.2)岁；疾病类型：脊髓型颈椎病43例，颈椎后纵韧带骨化症4例；病程1～15年，平均(2.3±1.2)年；合并高血压病19例，糖尿病9例。对照组男性34例，女性6例；年龄60～83岁，平均(66.2±4.3)岁；疾病类型：脊髓型颈椎病37例，颈椎后纵韧带骨化症3例；病程1～10年，平均(2.5±1.6)年；合并高血压病16例，糖尿病8例。2组性别、年龄、疾病类型、病程、合并症差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
本研究经医院医学伦理委员会批准通过。
1.2 方法 所有患者入院后行凝血、血生化、血常规、院感指标等常规检验，胸部X线片、下肢静脉彩色超声、心电图等手术相关检查，药物控制血压、血糖。均行颈后路单开门椎管扩大成形术治疗，采用全身麻醉，开门节段为颈3～7，开门侧椎板用5枚微钛板固定于相应侧块。切口常规留置引流管1根，术后3 d拔除。
利伐沙班组于术后12 h开始口服利伐沙班10 mg/次，1次/d，连续服用14 d。术后3 d开始佩戴颈托下床活动，同时配合双下肢空气压力泵裤治疗，2次/d。对照组未行任何药物性抗凝，其余预防措施同利伐沙班组。2组术后12～15 d，再次行双下肢静脉血管彩色超声检查，筛查VTE。
1.3 观察指标 比较2组手术时间、术中出血量、输血率及输血量、切口引流量、术后出血事件发生情况、术后12～15 d VTE发生情况。出血事件发生情况包括切口渗血、术区皮下血肿、黏膜出血、皮肤淤斑、硬膜外血肿、颅内出血、消化道出血、肢体肌肉出血等。VTE发生情况包括下肢深、浅静脉血栓及肺栓塞等，含彩色超声筛查阳性的无血栓症状患者。
1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2组均顺利完成手术，均无脊髓或硬膜损伤、脑脊液漏等并发症发生。利伐沙班组术后第1天出现切口渗血3例，术后第2天出现切口渗血2例、硬膜外血肿1例。对照组术后第1天出现切口渗血2例、硬膜外血肿1例，术后第2天出现切口渗血2例。2组均未发生消化道出血、皮肤淤斑及黏膜出血、肢体肌肉出血、颅内出血等。切口渗血者给予清洁换药。2例硬膜外血肿形成者均为突发躯干及肢体感觉明显减退，肌力减弱至Ⅱ～Ⅳ级，切口局部肿胀、渗血。急查颈椎MRI证实硬膜外血肿形成，压迫硬膜囊及脊髓。紧急行血肿清除术，术后给予激素及神经营养等药物治疗，同时配合神经电刺激等物理治疗。术后第2天神经功能即有明显好转，术后3个月感觉运动基本恢复正常。利伐沙班组未发生有症状的VTE。对照组于术后第8天发生右下肢肿胀疼痛1例，静脉彩色超声示双小腿肌间静脉、右侧胫后静脉、右侧腘静脉、右侧股静脉血栓形成。无血栓症状的隐匿性病例，术后12～15 d彩色超声筛查情况，利伐沙班组小腿肌间静脉血栓形成2例，对照组右侧腓静脉血栓形成1例、左侧腓静脉合并小腿肌间静脉血栓形成1例、单侧小腿肌间静脉血栓形成4例、双侧小腿肌间静脉血栓形成1例。2组均无肺栓塞发生。
2组手术时间、术中出血量、围手术期输血率及输血量、切口引流量、术后出血发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，利伐沙班组VTE发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组观察指标比较
Table 1 Comparison of observation indexes between two groups 
组别 例数手术时间(min)术中出血量(mL)压积红细胞输血(例数,%)输血量(U)冰冻血浆输血(例数,%)输血量(U)术后引流量(mL)术后出血(例数,%)VTE(例数,%)利伐沙班组4790.7±15.3293.4±80.56(12.77)22(4.26)200349.2±82.46(12.77)2(4.3)对照组 4094.9±12.8302.7±97.15(12.50)22(5.00)200361.7±78.65(12.50)8(20.0)t/χ2值1.3760.2780.0010.0270.7200.0015.266P值 0.0890.7230.9700.8690.2350.9700.024
3 讨 论
脊柱术后对抗凝药物的预防性应用，因缺乏大样本、多中心的临床研究，对其必要性和安全性尚未形成统一的评价标准，目前仍有较大争议[5]。为此，本研究重点观察颈椎后路单开门椎管扩大成形术后，预防性口服新型抗凝药物(利伐沙班)的安全性和有效性，并探讨了颈椎术后抗凝的必要性，总结如下。
3.1 必要性 中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南(2015版)[6]指出，静脉血流淤滞、血液高凝状态和血管壁损伤，是发生VTE的危险因素，凡有以上因素均为VTE的高风险状态，而骨科大手术危险因素全部具有，是VTE风险的极高危层。颈椎后路单开门手术作为骨科的较大手术，其治疗对象又以老年人居多，是VTE的极高危人群：①颈椎单开门手术为俯卧位，胸腹腔内压力升高，且手术时间多在1 h以上，影响肢体静脉回流；②手术引起的血管内皮和组织损伤、炎性介质释放，激活了凝血系统，血液异常高凝[7]；③机械性牵拉和手术切割，大量血管壁被破坏；④术后卧床、颈部制动，患者切口疼痛不愿活动，削弱了肌肉的静脉泵作用，导致静脉血液回流减缓、淤滞；⑤颈椎单开门手术国内常用全身麻醉，但全身麻醉可使下肢血流减缓，增加VTE风险[8]；⑥其他如高龄、合并糖尿病或高血压等内科疾病、异体骨或金属内固定物的植入、输血等，也易诱发VTE[9]。因此，老年人颈椎单开门术后有必要采取预防性药物抗凝。闫永正等[10]研究了310例脊柱手术患者，观察组110例为脊柱外伤接受手术，对照组200例为非外伤接受脊柱手术，发现2组术后VTE发生率分别为42.7%、30.5%，认为脊柱外科应关注术后VTE的预防和筛查。洪晓琪[11]对150例脊柱骨折术后患者进行研究，VTE总发生率为53.33%，未抗凝组的VTE发生率显著高于抗凝组(60.83% vs 23.33%，P<0.05)，认为抗凝药物是脊柱术后预防VTE的有效保护因素。本研究结果显示，利伐沙班组VTE发生率低于对照组(P<0.05)，说明颈椎单开门术后的血栓预防，仅采用物理方法还不够，尚需药物抗凝。
3.2 有效性 利伐沙班作为新型口服剂型抗凝药物的典型代表，其作用机制是直接抑制Ⅹa因子，且不需辅因子就能有效发挥活性，一并阻断内外源凝血途径，遏制凝血酶生成，达到预防VTE的目的。杨霞等[12]对17 061例骨科患者术后抗凝进行Meta分析结果显示，利伐沙班组总静脉血栓、有症状静脉血栓、深静脉血栓和严重静脉血栓发生率显著低于低分子肝素组(P<0.05)，总静脉血栓和深静脉血栓发生率显著低于阿司匹林组(P<0.05)。黄承[13]研究了220例老年腰椎患者术后预防性药物抗凝方案，110例患者口服利伐沙班，110例患者皮下注射低分子肝素，术后2周，下肢静脉血栓事件发生率差异无统计学意义(8.18% vs 5.45%，P>0.05)。说明利伐沙班的抗凝效果不差于低分子肝素。本研究结果显示，利伐沙班组VTE发生率低于对照组(P<0.05)，说明利伐沙班在老年人颈椎单开门术后的预防性抗凝效果非常显著。
3.3 安全性 利伐沙班仅抑制Ⅹa因子，阻止再生成凝血酶，但并不妨碍已有凝血酶的功能，也不影响血小板的止血作用，因此对术后早期止血并无影响[14]，不增加出血风险。游力[15]纳入178例脊柱术后患者，随机分为口服利伐沙班和对照组各89例，2组术后出血发生率差异无统计学意义(3.37% vs 2.25%，P>0.05)，说明口服利伐沙班不是术后出血的显著因素。陈海丽等[16]纳入92例腰椎术后预防性药物抗凝患者，随机分为依诺肝素组和利伐沙班组，2组术后凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间、D-二聚体水平和术后引流量差异无统计学意义(P>0.05)，2组均未发生椎管内出血、消化道出血、颅内出血或切口周围血肿等严重出血事件，说明利伐沙班的安全性与依诺肝素相当。本研究结果显示，2组术后切口引流量和术后出血发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明口服利伐沙班的安全性较高，没有增加术后出血风险。
3.4 新型口服剂型抗凝药物的优点 主要优点为[17]：①口服剂型，使用方便，患者用药依从性好；②安全性高，服用期间不需要凝血功能监测；③吸收迅速(2～4 h血浆浓度达峰)、生物利用度高(60%～86%)；④药效稳定，与常用的非甾体抗炎药物、抗血小板药物(如塞来昔布、萘普生、乙酰水杨酸、氯吡格雷等)无明显相互作用，合用后未观察到药效协同，出血时间未见明显延长。尽管如此，同时合并凝血功能障碍者或肌酐清除率<15 mL/min者不建议使用。
综上所述，新型口服剂型抗凝药物(利伐沙班)使用方便，药效稳定、安全性高，显著降低老年人颈椎单开门术后VTE发生率，避免相应的出血风险，值得临床关注研究。
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