生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)又称垂体性矮小症，是生长激素缺乏引起的内分泌疾病。文献报道，GHD发生率为(20～25)/10万[1]。重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)是GHD的特效治疗药物。GHD不仅对儿童期身高的增长有影响，对青春期及成年都有不同程度的影响。rhGH治疗不仅可以增加GHD患儿的身高，还可以促进蛋白质代谢，对身体成分、肌力、骨密度、血脂和内皮功能有一定的作用[2-3]。成年GHD患者也经常出现血脂异常、腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压、颈动脉内膜增厚和心脏结构和功能异常[4-5]。研究显示，短期和长期rhGH治疗对腹部脂肪、血脂和内膜厚度都有一定的影响[6-7]。目前关于聚乙二醇重组人生长激素(pegylated recombinant human growth hormone,PEG-rhGH)对GHD患儿血脂影响的研究较少。故本研究以PEG-rhGH治疗6个月的GHD患儿为研究对象，探讨PEG-rhGH治疗GHD的临床效果及对脂代谢的影响。报告如下。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选择2015年7月—2018年3月河北省儿童医院内分泌门诊收治的GHD患儿60例。均未性发育(TannerⅠ期)；身高、体重低于同年龄、同性别平均值2个标准差以上；经过询问病史、详细体格检查和检查排除其他内分泌、营养、骨代谢、染色体和心理疾病等其他原因引起的矮小，经精氨酸(0.5 g/kg)和左旋多巴(0.01 g/kg)刺激试验确诊为GHD(生长激素峰值<10 μg/L)。根据随机数字表法分为观察组31例和对照组29例。2组性别、年龄、骨龄、身高、体重差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
本研究经医院医学伦理委员会批准通过。所有患者或家属知情同意并签署知情同意书。
表1 2组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data between two groups
组别例数性别(例数)男性女性年龄(岁)骨龄(岁)身高(cm)体重(kg)对照组292099.2±1.38.9±1.2114.72±11.7020.53±7.33观察组312299.5±1.68.6±1.4115.75±13.6021.42±6.23χ2/t值0.1120.7910.8930.3140.511P值0.9100.4300.3780.7550.613
1.2 方法 治疗前对患儿进行常规体格检查，测量身高、体重，标记生长曲线；检测精氨酸激发试验和左旋多巴激发试验、微量元素、血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能[促甲状腺激素(thyrotropic hormone，TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine index，FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、总甲状腺素(thyroxine，T4)、总三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)]、血脂[总胆固醇(total cholesterol，T-CHO)、高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)]、空腹血糖、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGF-BP3)、脊柱正侧位、心电图、垂体MRI，女孩加测染色体；询问出生史、生长发育史、家族史。确诊为GHD，除外PEG-rhGH治疗禁忌证。对照组给予常规营养支持治疗，主要包括制定合理饮食方案，规划患者饮食，适量补充其维生素、钙质及微量元素。观察组在常规营养治疗的基础上联合PEG-rhGH注射液(长春金赛药业有限责任公司生产，国药准字S20140001，规格9 mg/支)，使用剂量为每周0.16～0.17 mg/kg皮下注射，部位为脐周、大腿外侧及上臂外侧，疗程为6个月。
1.3 评价指标
1.3.1 临床效果 以治疗前后患儿的身体情况进行评价，评价指标包括身高、体重，于治疗前、治疗后6个月日晨8∶00空腹由指定人员用同一测量仪器测量患儿身高、体重。
1.3.2 甲状腺功能指标检测 治疗前和治疗6个月后于早晨空腹采集患儿静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min取血清，待测样本保存在-70 ℃超低温冰箱内，采用电化学发光法检测TSH、FT4、FT3、T4、T3水平。试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。所有操作均严格按照试剂盒说明书和仪器操作指南。
1.3.3 血脂指标检测 治疗前、治疗后6个月于早晨空腹采集患儿静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min取血清，待测样本保存在-70 ℃超低温冰箱内，采用生化酶比色法检测T-CHO、HDL-C、LDL-C、TG水平。试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。所有操作均严格按照试剂盒说明书和仪器操作指南。
1.3.4 IGF-1、IGF-BP3检测 治疗前、治疗后6个月于早晨空腹采集患儿静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min后取血清，待测样本保存在-70 ℃超低温冰箱内，采用酶联免疫吸附法测定IGF-1、IGF-BP3水平。试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。所有操作均严格按照试剂盒说明书和仪器操作指南。
1.3.5 药物不良反应发生情况 治疗期间注意观察注射部位有无红肿、硬结、发热等不良反应。
1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本的t检验和配对t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组身高、体重比较 治疗前，2组身高、体重差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，观察组身高、体重明显高于治疗前，明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组身高、体重与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
2.2 2组甲状腺功能水平比较 2组治疗前后组间和组内TSH、FT4、FT3、T4、T3水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
2.3 2组血脂指标比较 治疗前，2组TG、T-CHO、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05))；治疗6个月后，观察组TG、T-CHO、LDL-C水平明显低于治疗前，且TG、T-CHO、LDL-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组HDL-C与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组TG、T-CHO、HDL-C、LDL-C水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
2.4 2组IGF-1、IGF-BP3水平比较 治疗前，2组IGF-1、IGF-BP3水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，观察组IGF-1、IGF-BP3水平明显高于治疗前，且IGF-1、IGF-BP3水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组IGF-1、IGF-BP3水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表2 2组身高、体重比较
Table 2 Comparison of height and weight between two groups
组别例数身高(cm)治疗前治疗6个月后体重(kg)治疗前治疗6个月后对照组29114.72±11.70116.12±11.0620.53±7.3323.11±5.45 观察组31115.75±13.60121.83±9.44∗21.42±6.2325.86±5.16∗t值0.3132.1640.5112.014P值0.7550.0350.6130.049
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
表3 2组甲状腺功能水平比较
Table 3 Comparison of thyroid function between two groups
组别例数TSH(mU/L)治疗前治疗6个月后FT4(pmol/L)治疗前治疗6个月后FT3(pmol/L)治疗前治疗6个月后T4(nmol/L)治疗前治疗6个月后T3(nmol/L)治疗前治疗6个月后对照组292.93±1.152.88±1.3216.95±1.6617.47±2.625.87±0.436.11±0.56123.42±12.37122.53±13.562.44±0.312.71±1.03观察组312.96±1.352.83±1.4116.85±2.3617.80±2.815.85±0.766.09±0.83123.62±18.46122.33±15.112.51±0.362.75±0.93t值0.0920.1410.1930.4710.1220.1130.0510.0540.8030.162P值0.9260.8870.8510.6400.9010.9130.9610.9570.4240.874
表4 2组血脂指标比较
Table 4 Comparison of blood lipid indexes between two groups
组别例数TG治疗前治疗6个月后T-CHO治疗前治疗6个月后HDL-C治疗前治疗6个月后LDL-C治疗前治疗6个月后对照组290.82±0.360.96±0.33 4.21±0.544.37±0.71 1.49±0.311.52±0.352.17±0.532.25±0.31 观察组310.91±0.530.79±0.21∗4.35±0.633.96±0.65∗1.50±0.241.53±0.322.22±0.512.05±0.43∗t值0.7612.4000.9202.3410.1420.1200.2212.053P值0.4470.0190.3600.0230.8880.9080.8230.044
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
表5 2组IGF-1、IGF-BP3水平比较
Table 5 Comparison of IGF-1 and IGF-BP3 levels between two groups
组别例数IGF-1(μg/L)治疗前治疗6个月后IGF-BP3(mg/L)治疗前治疗6个月后对照组29162.69±74.65181.43±94.21 4.13±1.244.51±1.15 观察组31161.09±82.64277.32±74.09∗4.15±1.175.37±1.06∗t值0.0832.7520.0642.171P值0.9370.0080.9480.043
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.5 2组药物不良反应比较 研究期间2组均未发生注射部位皮肤红肿、硬结和药物相关过敏、发热等不良反应。
3 讨 论
PEG-rhGH是近几年应用于临床的重组人生长激素，此激素的优点是可以1周注射1次，明显减少注射引起的痛苦，但是此激素临床应用时间尚短，相关研究较少。rhGH的生物效能与人体的GH有极大一致性[8]。GH生理作用广泛[9]，多年临床应用表明，rhGH可以增加GHD患儿的终身高，而且rhGH治疗相对安全，但是在治疗过程中需检测血糖、血脂、甲状腺功能、IGF-1等血液指标。
rhGH可直接作用于骨骺软骨细胞加快分裂增殖的速度，从而加速骨骼生长，另外外源性rhGH还可提高与受体结合GH含量，促进肝脏IGF-1释放，促使软骨细胞增生，促进骨生长，从而明显改善患儿的身高和体重。本研究结果显示，观察组患儿应用PEG-rhGH治疗6个月后，患儿的身高、体重较治疗前均明显升高，且明显高于对照组，差异有统计学意义。说明PEG-rhGH治疗GHD患儿具有明显的促生长作用，可以明显改善患儿的终身高和体重，具有较好的临床效果，且研究期间未发现与药物相关的任何不良反应出现，说明PEG-rhGH用于治疗GHD患儿临床效果确切，且安全性较好。
有研究表明，rhGH替代治疗GHD患儿会引起一过性甲状腺功能减低，表现为在rhGH治疗后3～6个月，出现了FT3升高，FT4降低，1年后可恢复治疗前水平[10-12]。本研究结果显示，rhGH治疗前后甲状腺功能无明显变化，说明PEG-rhGH短期治疗对甲状腺功能无明显影响，短期应用比较安全，与国内其他相关研究结果一致[13]。研究表明，GH的促生长作用主要由IGF-1、IGF-BP3介导，不同剂量rhGH对特发性矮小症患儿IGF-1和IGF-BP3水平的影响存在剂量依赖性[14]。本研究结果显示，应用PEG-rhGH治疗6个月的GHD患儿IGF-1、IGF-BP3水平均较治疗前明显升高，与以往研究结果一致[14-15]。说明应用PEG-rhGH治疗GHD患儿，安全可靠，且疗效显著，IGF-1、IGF-BP3水平可作为PEG-rhGH治疗效果的重要监测指标。
研究表明，GHD患儿存在血脂代谢异常[16]。GHD患儿的T-CHO、TG及LDL-C较正常儿童水平升高，HDL-C水平降低[17]。GHD患儿接受rhGH治疗后，血脂水平有所改善[18]。Hannon等[19]研究表明，对ISS患儿进行rhGH治疗前后，T-CHO、LDLC、HDLC、TG水平差异无统计学意义。也有研究表明，对ISS患儿进行rhGH治疗对血脂代谢无明显影响，治疗前后差异无统计学意义[20-21]。可见国内外研究rhGH对脂代谢影响的结果并不一致。本研究结果显示，在应用PEG-rhGH治疗6个月后，观察组患儿T-CHO、TG、LDL-C水平较治疗前降低，差异有统计学意义，表示PEG-rhGH是有一定的降血脂、调节脂代谢紊乱的作用。GH调节血脂主要途径：①诱导肝细胞、肌细胞产生生长激素介质；②直接作用于靶细胞产生生理效应。推测GH可通过使肝脏LDL-C受体mRNA表达上调，提高肝脏摄取LDL-C能力，加速血脂代谢，使LDL-C生成率降低、消除增加，从而降低血脂。
本研究虽然发现在应用PEG-rhGH治疗6个月后观察组患儿T-CHO、TG、LDL-C均有明显下降，但HDL-C变化不明显。可能是因为样本量太小、观察时间短所致，会进一步增加样本量，延长观察时间，进一步深入研究。
综上所述，应用PEG-rhGH治疗GHD患儿临床效果明显，可促进身高、体重改善，明显促生长作用，并且可改善患儿脂代谢，对甲状腺功能无明显不良影响，安全性较高，值得临床推广应用。
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