甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC) 是最常见的内分泌恶性肿瘤，其检出率呈逐年上升的趋势[1]。颈部淋巴结转移是PTC最主要的转移方式，多首先转移到中央区。目前超声是PTC术前检查的首选，但其对颈部淋巴结转移的诊断敏感性低[2]，本研究旨在通过分析术前PTC结节的超声征象，评估其发生颈部中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)的可能性,从而为临床制定治疗方案提供较为理想的参考依据。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 收集2015年1月—2019年9月在河北省秦皇岛市第一医院手术治疗并经病理证实为甲状腺乳头状癌的279例患者的临床资料，所有结节均为单发。排除标准：①患者具有桥本甲状腺炎或亚急性甲状腺炎；②PTC术后复发再次手术者；③术中未行颈部淋巴结(至少中央区淋巴结)清扫者；④术前行放射性131I治疗者；⑤超声提示为单发结节但术后病理另发现极微小病灶者；⑥合并结核或其他头颈部恶性肿瘤者；⑦已行细针活组织检查经病理证实为PTC。
本研究经医院伦理委员会批准通过。
1.2 仪器与方法 使用Philips IU22、GE Logiq E9彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为5～15 MHz，患者取仰卧位，头部后仰充分暴露颈前区，探头动态扫查整个甲状腺并多切面观察每个病灶，根据每例患者的条件调节仪器的频率、增益以达到最佳的超声成像质量。二维超声记录甲状腺结节的大小、回声、边界、纵横比、结节内钙化情况、结节与甲状腺被膜关系。彩色多普勒超声检查时，结节或淋巴结应置于取样框中央，取样框大小应包括该结节和部分周围组织，彩色增益应调至使血管内血流信号充盈良好且无外溢。超声影像均由两位经过专业训练的医生各自在不知病理结果的前提下对图像进行回顾性分析。
根据超声检查图像及描述，将每例结节给予影像报告与数据系统(thyroid imaging reporting and date system，TI-TADS)分级,参照韩国Horvath提出的TI-RADS分级标准：0级，弥漫性病变；1级，阴性或正常(术后)；2级，良性；3级，可能良性；4级，可疑恶性(超声征象包括实质性、低回声、纵横比>1、边界模糊、微钙化)，其中4a为具备一种恶性征象，4b为两种恶性征象，4c为3或4种恶性征象；5级，超过四项，尤其是有微钙化和微分叶者；6级，经细胞学和组织学证实的恶性病变(未经手术和放化疗)，上述分级中不加入彩色多普勒、弹性、超声造影。
超声提示转移性淋巴结的指标包括淋巴门消失、圆形、高回声、微钙化、周围型血供等。
1.3 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。计数资料采用χ2检验进行单因素分析。应用二分类Logistics回归分析进行多因素分析，确定其是否为CLNM的独立危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料 所纳入的279例患者中，男性71例，女性208例，男女比为1∶2.9；年龄15～69岁，平均(47.4±12.0)岁；PTC结节最大径0.4～5.5 cm，平均(1.28±0.82) cm。CLNM(+)组114例(41%)，CLNM(-)组165例(59%)，术前超声探查有颈部淋巴结转移50例，超声检出率为43.8%。
2.2 CLNM影响因素分析 TI-RADS分级为4a、4b、4c、5级的CLNM分别为24%、36%、51%、57%，由此可见，随着TI-RADS分级的增高，淋巴结转移率增高。4a与4b、4b与4c、4c与5级的组间CLNM统计结果分别为(χ2 =2.012，P=0.156；χ2=4.482，P=0.034；χ2=0.284，P=0.594)，TI-RADS分级为4c/5级的患者较4a及4b组更易发生CLNM(P<0.05)(图1)；男性较女性更容易发生CLNM(P<0.05)；有被膜侵犯的CLNM阳性率显著高于无被膜侵犯者[68.5%(191/279)对31.5%(88/279)]，差异有统计学意义(P<0.01)；结节边界模糊较边界清晰更容易出现CLNM(P<0.01)。而结节回声、微钙化及纵横比在CLMN阳性与阴性组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
应用二分类Logistic回归对多变量进行分析，性别(男性=0，女性=1)；回声(囊实性、中等回声等=0，低回声=1)；边界(清晰=0，模糊=1)；钙化(无钙化=0，有钙化=1)；纵横比(≤1=0，>1=1)；被膜(无侵犯=0，有侵犯=1)为自变量，淋巴结转移(无转移=0，有转移=1)为因变量。性别、边界模糊及结节侵犯被膜是CLNM阳性的危险因素(OR=0.437、2.260、3.603，均P<0.05)，见表2。
表1 CLNM阳性与阴性PTC患者临床及超声资料比较
Table 1 Comparison of clinical and ultrasonic data between CLNM positive and negative PTC patients (例数)
临床资料性别男性女性肿瘤回声低回声囊实性、中等回声等边界模糊清晰微钙化有无纵横比>1≤1TI-RADS级别4a4b4c5被膜受侵有无CLNM阳性397510410912367475064104840169618CLNM阴性3213315871026378879075318438129570χ2值7.8012.41710.2523.5723.07912.28522.150P值0.0050.1200.0010.0590.0790.006<0.001
表2 279例PTC患者的二分类Logistic回归分析结果
Table 2 Binary Logistic regression analysis of 279 PTC patients
预测因素回归系数标准误Wald χ2值P值OR值95%CI性别 -0.8720.3087.2060.0070.4370.239～0.800边界模糊0.8150.3096.9840.0082.2601.235～4.138被膜受侵1.2820.31616.402<0.0013.6031.938～6.700常量 -0.9870.7591.6920.1930.373-
图1 甲状腺右叶乳头状癌 TI-RADS 4c超声发现甲状腺右叶近峡部约1.1 cm低回声结节，甲状腺前被膜连续性中断，TI-RDAS 4c级，临床及超声检查中均未发现颈部淋巴结转移
Figure 1 Ultrasound examination revealed hypoechoic nodules of approximately 1.1 cm near the isthmus of the right thyroid lobe, continuity of the anterior thyroid capsule interrupted, and TI-RDAS 4c. No cervical lymph node metastasis was detected in clinical and ultrasound examination
3 讨 论
PTC容易发生淋巴结转移，尽管目前临床尚无证据证实淋巴结转移会影响PTC患者的远期生存率，但淋巴结转移增加了颈部淋巴结复发以及2次手术的风险[3]。预防性淋巴结清扫因其可能存在的喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能减退等后遗症存在许多争议，因此术前区分PTC的危险因素，明确有无颈部淋巴结转移对手术方式选择以及后续治疗有重要价值。但目前超声对颈部淋巴结(尤其是中央区淋巴结)检出率较低[4]，这可能是由于甲状腺遮盖及气体等因素干扰导致超声难以检测出来。因此，本研究对CLNM阳性组及阴性组患者的临床资料及结节的超声特征进行比较，寻找PTC发生CLNM的危险因素。
本研究发现TI-RADS分级不同，淋巴结转移差异有统计学意义，随着TI-RADS分级的增加，淋巴结转移率增高，分级为4c/5级对CLNM具有预测价值。以往学者对肿瘤分级与淋巴结转移的关系研究较少。有学者报道[5]甲状腺癌随着TI-RADS分级增加,癌基因及侵袭分子表达变化加剧。TI-RADS分级与肿瘤恶性程度呈正相关。增殖基因的表达异常导致甲状腺癌细胞迅速增殖以及肿瘤体积增大，而侵袭分子的异常表达导致癌细胞发生远处转移，是肿瘤恶性程度增加及患者出现不良预后的核心原因。这从理论上解释了随着肿瘤分级增高，淋巴结转移率增加的原因。目前国内外多学者将TI-RADS分级确定为判断甲状腺结节恶性风险的标准，但TI-RADS分级中可疑恶性(包括实质性、低回声、纵横比>1、边界模糊、微钙化)的各诊断要点与淋巴结转移的相关性各学者报道不尽相同[6-7]，部分学者认为纵横比和(或)微钙化对颈部淋巴结的转移有一定的相关性，本研究结果显示：低回声、纵横比>1、结节内微钙化在CLNM阳性组与阴性组间差异无统计学意义，但边界模糊进入回归方程，成为淋巴结转移的独立危险因素。肿瘤的浸润性生长使肿瘤与宿主组织之间失去了清晰的边界而表现为模糊不清，有报道显示肿瘤细胞与宿主细胞相互作用的区域瘤细胞以小的细胞群或散在分布的细胞侵袭比整齐推动的侵袭模式区域淋巴结转移的可能性更高[8]。虽然各报道对TI-RADS分级中单因素是否成为淋巴结转移的风险因素观点不一，但本研究表明结节的最终TI-RADS分级对淋巴结转移有一定的相关性，即各种征象综合后的TI-RADS分级不同对CLNM产生不同的结果。
此外，有学者发现肿瘤存在被膜外侵犯增加2倍的复发风险以及死亡风险，其10年存活率从70%减少到61%[9]。在日本进行的一项观察性试验中也强调了肿瘤在甲状腺被膜中位置的重要性[10]，在该研究中，紧贴甲状腺被膜或肿瘤位于气管附近被认为是危险特征，具有该特征的患者应该被排除在观察试验之外。本研究结果显示，当肿瘤紧邻被膜时，PTC患者的CLNM概率明显升高，是CLNM的独立相关危险因素，且相对危险度较边界模糊为高。目前肿瘤的被膜侵犯在超声方面尚未建立明确统一的标准。本研究参照Kamaya等[11]提出的4个超声征象评估肿瘤结节侵犯被膜为“存在”或“不存在”：结节与被膜接触、被膜轮廓向外突出、被膜轮廓缺失以及结节的血管延伸出被膜，以肿瘤紧邻被膜且不论有无被膜回声中断作为甲状腺癌侵犯被膜的判断标准。在日常工作中注意到PTC的生长方式具有趋被膜性，而在本研究中发现,当肿瘤与被膜接触后，更容易出现淋巴结转移。有学者发现肿瘤侵犯被膜与BRAFV600E基因高突变率有相关性，而BRAFV600E基因突变率增高与淋巴结转移呈正相关[12-13]。Wang等[14]研究表明，PTC侵犯、突破甲状腺前或后方被膜，则肿瘤侵袭淋巴管的可能性增加，颈部淋巴结转移的风险越高，肿瘤与被膜的距离与淋巴结转移率呈负相关。国内亦有学者[15]通过进一步具体分析结节距离被膜的长度与淋巴结转移的相关性，认为结节与被膜距离<1.5 mm是淋巴结转移的独立危险因素。
本研究发现虽然男性比女性发生PTC的概率低，但淋巴结转移的风险却高于女性，这与国内一些学者研究结果一致[16]，并有学者研究发现男性术后复发转移的风险亦高于女性[17]。有研究[18]发现甲状腺癌患者的组织中孕激素受体(progesterone receptor，PR)和雌激素受体(estrogen receptor，ER)表达水平高于良性甲状腺疾病，且在PTC组织中的阳性表达率明显高于其他甲状腺癌病理类型。女性由于雌激素水平高于男性更易患甲状腺癌，男性甲状腺癌的发病率低可能与他们的保护机制有关，然而当男性的保护机制受到破坏，将暴露在恶性进展性甲状腺癌和淋巴结转移环境中，更易发生颈部淋巴结转移[19]。
综上所述，TI-RADS分级为4c/5级是预测PTC淋巴结转移的一个危险因素；男性、肿瘤侵犯被膜以及边界模糊是淋巴结转移的独立风险因素。由此，本研究认为在临床工作中，当结节分级较高且存在被膜侵犯时，可高度怀疑存在淋巴结转移的可能。
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