冠状动脉狭窄可能引发心血管疾病，故早期评估冠状动脉病变性质及狭窄程度是确定冠状动脉病变治疗方案及评估预后的关键[1-2]，冠状动脉造影术是目前诊断冠状动脉狭窄的“金标准”，可准确判断冠状动脉狭窄程度与病变情况[3]，但其属创伤性检查，存在费用高昂、并发症较多等局限性，限制了其在临床中的广泛应用。而定量冠状动脉CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)属无创影像技术，通过结合CT增强技术与薄层、大范围及快速扫描技术，可清晰显示冠状动脉管壁斑块、形态与走行，为临床评估冠状动脉斑块及血管变异情况提供重要依据[4-5]。另外，相关研究显示，当冠状动脉斑块稳定性发生变化时，局部血液循环内血小板会发生激活与聚集，逐步形成血栓并造成冠状动脉狭窄甚至闭塞[6]。然而CTA检查对狭窄程度、斑块性质的判断是否与冠状动脉狭窄病程中外周血血小板功能改变有关尚未完全明确。基于此，本研究采用定量冠状动脉CTA检查，综合分析其参数与外周血血小板功能指标相关性及对冠状动脉狭窄的诊断价值。具体报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取安徽省阜阳市第二人民医院2017年10月—2019年6月疑似冠状动脉狭窄患者183例作为研究对象，根据冠状动脉造影结果确诊为冠状动脉狭窄(125例)作为观察组，无冠状动脉狭窄(58例)作为对照组。观察组男性84例，女性41例，平均年龄(58.97±6.73)岁，对照组男性38例，女性20例，平均年龄(59.18±7.25)岁，两组性别、年龄等一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
所有研究对象均签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。
1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：①观察组均经冠状动脉造影检查可见至少存在一支冠状动脉主血管狭窄≥50%；②对照组均经冠状动脉动脉造影检查未见冠状动脉狭窄；③两组入院时均伴有胸痛、胸闷不适等症状。排除标准：①合并持续性心房颤动、心肌病、心力衰竭、传导阻滞、预激综合征或其他疾病者；②既往有非离子型对比剂过敏史者；③直径2.5 mm或迂曲、钙化及闭塞难以通过压力导丝血管者；④存在CTA检查禁忌证者；⑤精神行为异常者。
1.3 方法
1.3.1 定量冠状动脉CTA检查 入院后，运用Aquilion one 320排CT(购自日本东芝公司)实施CTA检查。扫描前，嘱咐受检者屏气，减少呼吸运动伪影，并在扫描前3 min指导受检者舌下含服硝酸甘油(北京益民药业有限公司，国药准字H11021022)以促进冠状动脉扩张，心率>75次/min者，予以β受体阻滞剂。以主动脉弓上1 cm至心脏膈面下1 cm为扫描范围，参数如下：准直器0.5 mm×320 mm×0.5 mm，层厚0.5 mm，旋转时间0.375 s/圈，管电压120 kV，容积数据采集范围160 mm，机架转速375 ms，扫描时间0.35～1.80 s。以双筒高压注射器(型号：stellant D-CE，购自美国Medrad公司)于肘正中静脉注射50～70 mL非离子型对比剂碘海醇(北京北陆药业股份有限公司，国药准字H20053800)+30 mL氯化钠注射液(0.9%)，流速为5 mL/s。采用对比剂示踪法，在主动脉根部选取感兴趣区域(region-of- interest，ROI)观察CT衰减值，待CT衰减值达300 Hu时自动触发扫描。结合受检者心率、呼吸控制情况使用前瞻性或回顾性心电门控螺旋扫描模式。CT系统在0.5 mm层厚、B26卷积核下对最佳舒张期及收缩期数据进行自动重建，个体化选择重建窗口位置，以减少伪影，所有数据均被传输至后处理工作站进行图像分析。为减少主观偏倚，由2名具有5年工作经验且对受检者FFR检查结果未知的医师分析CTA图像，每项指标测量3次后取平均值。采用半自动斑块分析软件识别血管及管腔边界，测量并计算最小管腔直径(minimal lumen diameter，MLD)、狭窄面积百分比(percentage of stenosis，%AS)、狭窄直径百分比(percentage of stenosis diameter，%DS)、最小管腔面积(minimal lumenarea，MLA)，同时采用目测直径法判定冠状动脉CT图像狭窄程度。
1.3.2 外周血血小板功能检查 入院后即刻，所有研究对象均空腹抽取肘静脉血2 mL，运用血小板黏附测定仪及血小板聚集仪(型号：QX-200)检测血小板功能指标，包括血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)、血栓最大坚固度(thrombelastography maximum，TEG-MA)、血小板衍生生长因子BB(platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB)，仪器购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，严格按照仪器说明书操作。
1.4 观察指标 ①比较两组一般资料。②比较两组定量冠状动脉CTA参数，包括MLA、MLD、%AS、%DS。③比较观察组不同病情患者定量冠状动脉CTA参数(MLA、MLD、%AS、%DS)。④比较观察组不同病情患者外周血血小板功能指标(MPV、TEG-MA、PDGF-BB)。⑤分析定量冠状动脉CTA参数、外周血血小板功能与狭窄程度、斑块性质的关系。⑥分析定量冠状动脉CTA参数与外周血血小板功能相关性。⑦分析定量冠状动脉CTA参数单一及联合对冠状动脉狭窄的诊断价值。
1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用两独立样本的t检验和配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman相关系数模型，诊断效能分析采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲线，获取曲线下面积、置信区间、敏感度、特异度及cut-off值，联合诊断实施Logistic二元回归拟合，返回预测概率logit(p)，将其作为独立检验变量。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组定量冠状动脉CTA参数比较 观察组MLA、MLD小于对照组，%AS、%DS大于对照组(P<0.05)，见表1。
表1 两组定量冠状动脉CTA参数比较
Table 1 Comparison of quantitative coronary CTA
parameters between two groups
组别例数MLA(mm2)MLD(mm)%AS%DS观察组1253.58±0.631.24±0.1065.86±8.2944.17±6.82对照组585.31±0.751.53±0.1242.27±7.0631.34±5.77t值12.25017.10718.74012.409P值<0.001<0.001<0.001<0.001
2.2 观察组不同病情患者定量冠状动脉CTA参数比较 经CTA检查后，观察组轻度狭窄40例，中度狭窄53例，重度狭窄32例；钙化斑块41例，混合斑块50例，软斑块34例。单因素方差分析，观察组不同狭窄程度、斑块性质患者MLA、MLD、%AS、%DS相比，差异有统计学意义(P<0.05)；重度狭窄患者MLA、MLD小于中度狭窄、轻度狭窄患者，%AS、%DS大于中度狭窄、轻度狭窄患者(P<0.05)；软斑块患者MLA、MLD小于混合斑块、钙化斑块患者，%AS、%DS大于混合斑块、钙化斑块患者(P<0.05)，见表2，3，图1，2。
表2 观察组不同狭窄程度患者定量
冠状动脉CTA参数比较
Table 2 Comparison of quantitative coronary CTA
parameters of patients with different conditions
in the observation group
组别例数MLA(mm2)MLD(mm)%AS%DS重度狭窄组322.80±0.431.04±0.0876.46±8.2352.05±6.06中度狭窄组533.44±0.57*1.26±0.13*67.11±7.08*43.91±5.17*轻度狭窄组404.39±0.60*1.37±0.15*55.72±6.41*38.21±4.23*F值77.77861.69775.33364.504P值<0.001<0.001<0.001<0.001
*P值<0.05与重度狭窄组比较(LSD-t检验)
表3 观察组不同斑块性质患者定量冠状动脉
CTA参数比较
Table 3 Comparison of quantitative coronary CTA
parameters in patients with different plaque nature
in observation group
组别例数MLA(mm2)MLD(mm)%AS%DS软斑块组 342.86±0.401.06±0.1075.27±7.6251.45±5.83混合斑块组503.37±0.61*1.23±0.16*68.22±6.95*44.01±5.04*钙化斑块组414.43±0.55*1.40±0.14*55.18±6.34*38.33±4.17*F值84.70655.53482.48663.783P值<0.001<0.001<0.001<0.001
*P值<0.05与软斑块组比较(LSD-t检验)
图1 重度狭窄患者的影像图
A.心脏VR三维重建图像显示右冠状动脉及回旋支多发狭窄；B.心脏VR三维重建图像显示冠状动脉血管树、右冠状动脉及回旋支多发狭窄； C.右冠状动脉的CPR重建图像显示多发混合斑块影，管腔不同程度狭窄，局部重度狭窄
Figure 1 Image of a patient with severe stenosis
图2 软斑块患者的影像图
A.前降支的CPR重建图像显示近段非钙化斑块，见造影剂充盈缺损，提示闭塞；B.前降支的冠状位图像显示前降支近段非钙化斑块，见造影剂充盈缺损，提示闭塞
Figure 2 Image of a patient with soft plaque
2.3 观察组不同病情患者外周血血小板功能指标比较 观察组不同狭窄程度、不同斑块性质患者MPV、TEG-MA、PDGF-BB比较，差异有统计学意义(P<0.05)；重度狭窄患者MPV、TEG-MA、PDGF-BB高于中度狭窄、轻度狭窄患者(P<0.05)；软斑块患者MPV、TEG-MA、PDGF-BB高于混合斑块、钙化斑块患者(P<0.05)，见表4，5。
表4 观察组不同狭窄程度患者外周血血小板功能
指标比较
Table 4 Comparison of parameters of peripheral blood
platelet function in patients with different conditions
in the observation group
组别例数MPV(fL)TEG-MA(mm)PDGF-BB(ng/L)重度狭窄组328.52±0.3573.72±4.80262.77±34.71中度狭窄组538.16±0.31*69.03±3.96*174.08±25.09*轻度狭窄组407.72±0.28*61.72±5.18*69.91±12.27*F值59.67863.442539.405P值<0.001<0.001<0.001
*P值<0.05与重度狭窄组比较(LSD-t检验)
表5 观察组不同斑块性质患者外周血血小板功能
指标比较
Table 5 The relationship between quantitative coronary
CTA parameters, peripheral blood platelet function,
stenosis degree,and plaque properties
组别例数MPV(fL)TEG-MA(mm)PDGF-BB(ng/L)软斑块组 348.47±0.3373.51±5.29260.97±32.28混合斑块组508.14±0.30*68.82±5.05*172.25±23.37*钙化斑块组417.76±0.26*62.09±4.73*71.86±10.09*F值53.95449.634627.729P值<0.001<0.001<0.001
*P值<0.05与软斑块组比较(LSD-t检验)
2.4 定量冠状动脉CTA参数、外周血血小板功能与狭窄程度、斑块性质的关系 Spearman相关性分析，MLA、MLD与狭窄程度呈负相关，与斑块性质呈正相关，%AS、%DS与狭窄程度呈正相关，与斑块性质呈负相关，MPV、TEG-MA、PDGF-BB与狭窄程度呈正相关，与斑块性质呈负相关(P<0.05)，见表6。
表6 定量冠状动脉CTA参数、外周血血小板功能与
狭窄程度、斑块性质的关系
Table 6 The diagnostic value of parameters of quantitative
coronary CTA for coronary artery stenosis
指标狭窄程度r值P值斑块性质r值P值MLA-0.811<0.0010.794<0.001MLD-0.804<0.0010.773<0.001%AS0.614<0.001-0.575<0.001%DS0.581<0.001-0.533<0.001MPV0.677<0.001-0.541<0.001TEG-MA0.706<0.001-0.606<0.001PDGF-BB0.682<0.001-0.512<0.001
2.5 定量冠状动脉CTA参数与外周血血小板功能相关性 Spearman相关性分析，MLA(r=-0.578、-0.530、-0.601)、MLD(r=-0.664、-0.486、-0.458)与MPV、TEG-MA、PDGF-BB呈负相关，%AS(r=0.581、0.423、0.554)、%DS(r=0.625、0.501、0.547)与MPV、TEG-MA、PDGF-BB呈正相关(P<0.05)。
2.6 定量冠状动脉CTA参数对冠状动脉狭窄诊断价值 根据观察组与对照组定量冠状动脉CTA参数绘制ROC曲线，结果显示，MLA诊断冠状动脉狭窄AUC值较大，敏感度、特异度分别为72.80%、84.48%，见表7、图3。
表7 定量冠状动脉CTA参数对冠状动脉狭窄诊断价值
Table 7 The diagnostic value of quantitative coronary artery CTA parameters for coronary artery stenosis
指标AUCZ值P值cut-off值截断值敏感度(%)截断值特异度(%)95%CIMLA0.82810.623<0.001≤4.31 mm272.8084.480.765～0.879MLD0.8118.768<0.001≤1.45 mm88.0058.620.747～0.865%AS0.7949.064<0.001>56.9367.2081.030.728～0.850%DS0.8029.167<0.001>35.8672.0075.860.737～0.858
图3 定量冠状动脉CTA参数对冠状动脉狭窄诊断价值
Figure 3 The diagnostic value of quantitative coronary CTA parameters for coronary artery stenosis
2.7 联合诊断价值 选择单独诊断中AUC最高的两个参数作联合诊断，ROC曲线显示，MLA联合MLD诊断AUC为0.901，95%CI为0.849～0.940，Z=17.259，P<0.001，诊断敏感度为76.80%，特异度为94.83%，见图4。
图4 联合诊断价值
Figure 4 Combined diagnostic value
3 讨 论
目前临床尚未完全明确动脉粥样硬化的病理机制，多项研究证实，其可能与血小板聚集、血栓形成、血管壁成分变化存在一定联系，随病情持续发展，可引发严重心脏缺血，减缓血液流动，威胁生命安全[7]。因此，早期寻找具有高敏感度、高特异度的冠状动脉狭窄诊断方法，并明确冠状动脉狭窄与血小板相关性，对患者接受个性化治疗、预后改善具有重要意义。
近年来，随临床影像学技术不断深入发展，冠状动脉CTA检查可从多个角度、多个层面采集冠脉血管信息，经后期电脑软件三维重建扫描结果，不仅能定位血管中病变位置、评估血管狭窄程度，准确判断血管斑块性质[8]，还能清晰显示冠状动脉血管解剖形态及其与血管相邻组织病理情况，直观、准确评估患者病情整体严重程度，有望为冠心病患者远期治疗提供指导[9]。姚易明等[10]经回顾性研究显示，CTA斑块定量分析技术可测量冠状动脉斑块主要成分，为临床提供鉴别斑块类型依据。MLA、MLD、%AS、%DS均为定量冠状动脉CTA检查常见参数，其中Plank等[11]研究认为，MLA≤1.8 mm2、MLD≤1.2 mm是预测冠状动脉功能相关狭窄的最佳阈值；窦冠华等[12]则发现%AS、%DS可能提供管腔最狭窄处直径狭窄、管腔横截狭窄面积等诸多管腔信息，为判断冠状动脉血流动力学异常提供依据。本研究通过检测表明，MLA、MLD在冠状动脉狭窄患者中呈异常低表达，反之，%AS、%DS则呈异常增大，分析机制在于，动脉粥样硬化早期，单核细胞可通过介导炎症反应，促进斑块内血管新生，进而引发冠状动脉狭窄，从而表现为MLA、MLD减小，%AS、%DS增大。进一步经Spearman相关系数模型还显示，MLA、MLD、%AS、%DS与冠状动脉狭窄患者狭窄程度、斑块性质存在一定相关性。推测定量冠状动脉CTA检查可为评估冠状动脉狭窄程度、鉴别斑块性质提供客观依据。
另外，血管内膜损伤是冠心病患者粥样斑块形成基础，随内膜损伤程度加剧，凝血系统被激活，可产生血液高凝状态。刘佳等[13]认为，血小板功能亢进是导致高凝状态形成的关键，也是冠心病患者急性心血管事件发生的独立危险因素。邢智等[14]研究还表明，血小板分布宽度与冠心病患者Gensini评分存在正相关性，并且是冠状动脉狭窄程度的危险因素。MPV、TEG-MA、PDGF-BB均为临床常见血小板功能指标，其中PDGF-BB以α-颗粒形式存在于血小板中，当血液凝固时血小板崩解得以释放，可趋化中性粒细胞、平滑肌细胞等，刺激血管收缩，其水平可准确反映血液黏滞性[15]；MPV可有效反映巨核细胞增长、血小板活性、黏附聚集能力；TEG-MA则是体现血小板聚集功能的主要指标[16]。本研究通过对比研究可知，随冠状动脉狭窄患者斑块稳定性下降、狭窄程度加重，MPV、TEG-MA、PDGF-BB含量呈逐渐增长趋势，结合皇甫喜风[17]研究显示，血小板活化后，可增加MPV、TEG-MA、PDGF-BB等含量，合成并释放趋化因子与促炎性因子，在多因子协同作用下，持续增殖平滑肌，分泌胶原蛋白、弹性蛋白等物质，引发血液可沉积物质粘连，促使血管损伤部位形成血栓，加快动脉粥样硬化进程，促进斑块形成与发展，而不稳定斑块破溃后可进一步暴露血小板黏附与聚集位点，继而促使新血栓形成，从而加重病变血管管腔狭窄。由此可见，血小板过度激活、聚集可反映冠状动脉狭窄病情程度。
此外，进一步对冠状动脉狭窄患者定量冠状动脉CTA参数与外周血血小板功能相关性进行分析，发现MLA、MLD与MPV、TEG-MA、PDGF-BB存在负相关性，%AS、%DS与MPV、TEG-MA、PDGF-BB存在正相关性，可能与冠状动脉粥样硬化，斑块破裂，活化血小板，引发血小板黏附、聚集，分泌大量血管活性物质，诱导冠状动脉痉挛，促使血栓形成，进而导致冠状动脉管腔狭窄甚至闭塞有关。说明定量冠状动脉CTA参数亦能为评估冠状动脉狭窄患者病情程度提供客观依据。最后，经ROC曲线分析可知，MLA联合MLD诊断冠状动脉狭窄价值最高，AUC均高于MLA、MLD、%AS、%DS单一诊断，且特异度可达94.83%，提示早期进行定量冠状动脉CTA检查，可为冠状动脉狭窄诊治提供重要影像学辅助手段。
综上所述，冠脉狭窄患者伴有CTA定量参数与外周血血小板功能异常，两者具有相关性，采用定量冠状动脉CTA检查有助于提高冠状动脉狭窄诊断价值，评估冠状动脉粥样斑块性质，同时可作为评估判断病情严重程度的可靠无创手段。
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