·共识解读·
纤维化性间质性肺疾病(fibrosing interstitial lung diseases，FILD)是一组具有不同的病因、治疗方法以及一系列疾病表现的异质性疾病。在FILD中特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最典型的疾病，几乎每例患者的肺功能都会持续下降，诊断后中位生存期3～5年。其他可以引起肺纤维化的间质性肺疾病包括：结缔组织病相关间质性肺病(interstitial lung disease associated with connective tissue diseases，CTD-ILD)、慢性过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎(idiopathic non-specific interstitial pneumonia，NSIP)等。在这些疾病中，部分患者尽管接受了激素、免疫抑制剂的治疗、过敏原的清除，纤维化仍然进行性发展。2018年Wells等[1]首次在FILD中提出了进行性纤维化型的概念，引起越来越多学者的关注。但是在临床研究中进行性纤维化性间质性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)的判断标准各不相同，在处理上也存在很多不确定性。为了进一步进行规范，2019年12月9—12日，在意大利埃里切召开的第三届国际间质性肺疾病峰会上成立了间质性肺疾病专家组，针对本问题进行了讨论，对已发表的论文数据进行了审查，最终在PF-ILD的定义、诊断、治疗和未来研究方向达成共识[2]。
在此共识建议发表之前，FILD病情进展的判断标准在国外相关的随机对照临床研究中各不相同，都是研究者自行定义的。在吡非尼酮治疗IPF的CAPACITY研究中，用力肺活量(forced vital capacity，FVC)占预计值的百分比下降至少10%，肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)占预计值的百分比下降至少15%被定义为无进展生存期终点的一个组成部分[3]。吡非尼酮治疗不能分类的PF-ILD的多中心随机双盲安慰剂对照研究中应用6个月内FVC下降大于5%或者临床症状明显恶化作为病情进展判断标准[4]；另外一个吡非尼酮治疗非IPF的进行性肺纤维化的RELIEF研究，应用6～24个月内至少3次肺功能计算的FVC年下降率大于5%作为病情进展标准[5]。2019年发表的尼达尼布治疗PF-ILD的INBUILD研究,招募了IPF以外的PF-ILD，患者的入组标准为在接受标准治疗的24个月内出现进展，定义为FVC占预计值的百分比相对下降至少10%，或FVC占预计值的百分比相对下降5%～10%，并伴有呼吸道症状加重或高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)扫描显示肺纤维化增加，或者呼吸道症状加重，HRCT显示肺纤维化增加[6]。
共识指出，在上述指标中，DLCO的下降通常被认为是PF-ILD的指标，特别是当伴随着FVC的下降或HRCT上纤维化程度随着时间的推移而增加时。但存在肺血管病变的情况下，DLCO可能出现单独的持续性下降，而肺纤维化的程度没有任何改变，因此当单一指标下降时，应谨慎判断。在尼达尼布治疗PF-ILD的INBUILD研究中，随访52周，安慰剂组的FVC平均下降了188 mL，尼达尼布组的FVC平均下降了81 mL，按照临床研究设立的标准，确实招募到了PF-ILD患者。结合上述研究，共识提出了进行性纤维化的建设性定义：尽管进行了最大限度的常规治疗，患者仍表现出疾病进展，在治疗后24个月内满足下列1条标准即可诊断：FVC相对下降≥10%；FVC相对下降≥5%，DLCO下降≥15%；FVC相对下降≥5%，HRCT显示肺纤维化增加(根据胸部放射专家的评估)；FVC相对下降≥5%，同时症状加重；症状加重，同时HRCT显示肺纤维化增加(根据胸部放射专家的评估)。这意味着根据共识推荐的定义，抗纤维化治疗应该作为非IPF的纤维化患者的二线治疗药物使用。
进行性纤维化的流行病学资料目前大多是通过回顾性研究来估计的。既往研究显示，43例特发性NSIP患者中有26例(60%)，26例未分化结缔组织病患者中有13例(50%)，23例明确结缔组织病患者中有10例(43%)，尽管接受了治疗，但分别在平均随访时间为4.6年、5.2年、5.6年之中发生了进展[7]。一项针对162例系统性硬化病相关间质性肺疾病的研究中，71例(44%)患者在12个月内FVC下降超过10%，死亡预测的风险比为1.84[8]。荷兰学者Wijsenbeek等[9]在2017年邀请美国、日本、德国、法国、英国、意大利、西班牙的486名呼吸科、风湿免疫科和内科医生进行在线调查，结果显示：在非IPF的间质性肺疾病中，18%～32%的患者可以发展为进行性纤维化型，这些患者从症状出现到死亡的时间仅为61～80个月，从诊断为间质性肺疾病到发展为进行性纤维化型需要11～15个月，被诊断为进行性纤维化型后的生存时间仅有30～45个月。
有些高风险因素会使某些患者容易发展为进行性纤维化型。不管是哪种间质性肺疾病，HRCT表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)型的肺纤维化患者肺功能下降的速度最快，存活率最低。尼达尼布治疗PF-ILD的INBUILD研究入组的患者疾病类型包括过敏性肺炎、自身免疫性间质性肺疾病、特发性NSIP、不能分类的特发性间质性肺炎、其他间质性肺炎，结果显示：随访52周，安慰剂组中HRCT表现为UIP型的患者与其他类型纤维化相比，FVC年下降幅度更大(分别为211 mL和154 mL)[6]。在类风湿性关节炎相关间质性肺疾病、慢性过敏性肺炎中表现为UIP型的患者存活率与IPF患者相似。研究也显示，高龄、诊断为胸膜肺实质弹力纤维增生症、肺部纤维化病变广泛、合并胃食管反流、端粒功能障碍的患者有更高的风险发展为进行性纤维化型。对慢性过敏性肺炎，缺乏已识别的抗原是预后不良的风险因素，激发抗原可被识别的患者有更好的预后。在NSIP、未分化结缔组织病、明确的结缔组织病和慢性过敏性肺炎的混合队列患者中，治疗无反应是预后不良的指标。因此，推荐在3个月后重新评估患者对治疗的反应，在这个阶段肺功能未稳定的患者死亡风险增加。
治疗不同类型肺纤维化的药物并不是一模一样的。虽然一些进展超过6～12个月的NSIP患者的肺功能下降率与UIP型患者相似，但是NSIP更有可能对免疫调节治疗产生反应，且具有稳定甚至逆转的潜力，早期进行免疫调节治疗可以改善患者的肺功能并获得良好的远期预后[7,10]。针对慢性过敏性肺炎，脱离抗原在稳定疾病病情或减缓疾病进展和提高存活率方面起着至关重要的作用[10]；对于CTD-ILD，应用免疫抑制剂可以稳定和改善FVC和DLCO[11]。因此，在基线水平作出准确的诊断可以指导间质性肺疾病治疗药物的选择。
FILD中，对于临床疑似IPF的患者，排除其他已知导致间质性肺疾病的原因外，HRCT表现为UIP型的参照2018年美国胸科协会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会特发性肺纤维化临床实践指南推荐标准可不行肺活组织检查直接诊断为IPF[12]。其他疾病类型在临床和放射学不能确定的情况下，肺活组织检查有助于疾病的诊断、确定适当的初始疗程。在许多非IPF的间质性肺疾病患者的初始治疗可能不需要抗纤维化治疗，否则会增加不良反应和医疗费用。共识建议综合患者的临床资料、血清学检测、HRCT表现和病理学结果(包括支气管肺泡灌洗、外科肺活组织检查或经支气管肺冷冻活检查)，经过多学科讨论达成一致的诊断。
为了获得最佳预后，需要早期准确的诊断和制定个体化治疗方案(应用何种药物进行治疗、给药途径及剂量、单药还是联合等)。针对过敏性肺炎的患者尽量除去致敏抗原，针对CTD-ILD选择合适的免疫抑制剂、随访3个月后进行肺功能等检测进行病情评估决定是否需要调整治疗药物。一旦出现进行性纤维化的证据，建议联合抗纤维化药物。研究显示，霉酚酸酯与尼达尼布(治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病的SENSCIS研究[13])或吡非尼酮(治疗不能分类的PF-ILD的研究[4])联合治疗是可耐受和安全的。对于PF-ILD患者的最佳治疗方案需要根据初始的诊断和对治疗后的疾病行为决定是加强免疫抑制剂、换用抗纤维化治疗还是二者联合应用。如何确定合适的免疫抑制水平，需要结合以下方面进行考虑:①支气管肺泡灌洗液，淋巴细胞增多提示可能对免疫抑制剂有反应；②HRCT影像表现，出现机化性肺炎表现的提示可能与良好的预后相关，建议增加免疫抑制剂；③自身抗体谱检测结果，因为有出现肾危相的风险，诊断系统性硬化病的患者不应该使用大剂量糖皮质激素。此外，尚须考虑年龄、患者意愿、合并症、病理结果、感染易感性、治疗的不良反应以及外周血白细胞端粒长度决定免疫抑制剂的强度。
在PF-ILD中还有很多未知的方面需要进行研究：①PF-ILD的患病率是多少，需要进行大样本的流行病学研究；②整合血清生物标志物、影像学、生理学和病理学的数据建立诊断进行性纤维化的最佳方法；③虽然对非IPF的PF-ILD患者，在免疫抑制水平已经达到适当的剂量，疾病还是发生了进展，联合抗纤维化治疗的组合可能是最有效的，但还需要进一步的前瞻性研究；④目前，非IPF的间质性肺疾病患者的抗纤维化治疗被视为二线治疗，将来，能否在诊断时就识别出进行性纤维化型的高风险个体？对这部分人群在确诊时即推荐联合应用免疫抑制剂和抗纤维化药物治疗；⑤结合遗传学，寻找生物标志物来预测进行性纤维化的风险和对给定治疗的反应。
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