迄今为止，肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)标准治疗方案仍是根治性膀胱切除、盆腔淋巴结清扫及尿流改道。膀胱癌与其它癌症不同，近三十年来其生存率没有改善[1]。近年来，越来越多的研究显示，保留膀胱手术联合化疗治疗肌层浸润性膀胱癌，已取得与根治性膀胱切除术相似的生存率，且具有手术创伤小、并发症少、术后生活质量影响小等诸多优势，因此，该治疗方案对高龄高危不能耐受或不愿意接受根治性膀胱全切手术的患者来说意义重大。本研究通过回顾性分析比较根治性经尿道绿激光汽化术(radical transurethral photoselective vaporization of bladder tumours，RPVBT)或根治性经尿道膀胱肿瘤等离子切除术(radical transurethral resection of bladder tumours,RTURBT)联合髂内动脉介入栓塞化疗治疗肌层浸润性膀胱癌(T2N0M0)患者的临床疗效及安全性观察。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集2013年2月—2019年9月于郑州市第三人民医院接受RPVBT或RTURBT，且术后联合髂内动脉介入栓塞化疗的患者108例患者作为研究对象，年龄70～91岁；所有患者术前经膀胱镜活检病理、盆腔CT、MRI扫描，胸部CT等相关检查诊断为肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(T2N0M0期)。RTURBT组与RPVBT组患者年龄、Karnofsky评分、肿瘤最大直径、肿瘤数量、肿瘤分布位置、病理级别构成、性别构成、术前是否服用阿司匹林各观测变量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
表1 2组术前观测变量差异比较
Table 1 Comparison of preoperative observation variables between two groups
组别例数性别(例数)男性女性年龄[M(QR),岁]Karnofsky评分[M(QR),分]肿瘤最大直径[M(QR),cm]是否单发(例数)单发多发肿瘤位置(例数)三角区侧壁病理级别(例数)颈口低级别高级别阿司匹林(例数)未服用服用RTURBT组47351279(10)60(20)3.5(1.0)36111327715322121RPVBT组 61431878(11)60(25)3.0(1.8)44172033819422640χ2/Z值0.2090.4250.4001.5540.2760.3420.0071.175P值 0.6470.6710.6890.1200.6000.8430.9320.287
1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①手术病理活检确诊病理结果证实为浸润性尿路上皮癌；②根据国际抗癌联盟的TNM分期法，临床分期为T2N0M0期，且无上尿路梗阻积水；③初诊年龄≥70岁；④无法耐受或拒绝根治手术，且要求微创保留膀胱治疗；⑤患者及家属知情同意，且获得医院医学伦理委员会批准。排除标准：①术后病理分期不符合T2者；②不接受术后联合介入栓塞化疗；③存在尿道狭窄，无法行经尿道手术治疗；④合并其他系统恶性肿瘤；⑤存在血液系统疾病无法耐受手术；⑥合并免疫系统疾病；⑦严重脏器功能障碍。
1.3 治疗方法 患者在硬膜外麻醉或全身麻醉下行RPVBT或RTUPBT，并依此分为RPVBT组、RTUPBT组。术后3～4周开始行第一次经皮股动脉穿刺双侧髂内动脉介入栓塞化疗(GC方案)，此后每间隔一个月行再次介入栓塞化疗，共3～5次。且术后根据指南指导意见给予30 mg吡柔比星进行规律膀胱灌注化疗，术后即刻(24 h)灌注，以后每周1次，连续8次后改为每月1次，持续10次。
1.3.1 RTURBT术 采用Olympus等离子双极电切设备，对病变组织进行最大限度的电切，肿瘤蒂部切除达深肌层，甚至达膀胱壁外脂肪层，同时切除距肿瘤周围约2 cm范围正常黏膜，严密妥善止血。
1.3.2 RPVBT术 采用美国AMS120W绿激光进行手术，根据肿瘤位置采用左右或上下扫刷状，从肿瘤表面逐步汽化至膀胱外脂肪层，同时汽化肿瘤周围2 cm黏膜。对于较大的肿瘤，也可以利用汽化作用块状切割组织，到达基底部时再改为自表面汽化，以缩短手术时间。
1.3.3 髂内动脉介入栓塞化疗 由介入科技术熟练医师实施，局部麻醉下采用Seldinger 技术经皮股动脉穿刺插入导管，造影了解膀胱动脉及肿瘤血供情况。分别行髂内动脉灌注化疗，灌注化疗药物选择：顺铂50 mg/m2+吉西他滨800 mg/m2。根据肿瘤位置与大小调整剂量注入两侧髂内动脉。灌注后以明胶海绵颗粒或栓塞微球栓塞膀胱动脉，注意避开臀上动脉。栓塞后造影了解栓塞效果，以不出现返流为止。术后给于水化，护肝，必要时利尿。RTURBT 术后3～4周开始实施序贯髂内动脉介入灌注化疗，此后每间隔一个月进行一次髂内动脉介入栓塞化疗，共3～5次。
1.4 观测项目及随访方案 收集患者年龄、性别、kamofsky评分、是否服用阿司匹林、肿瘤最大直径、是否单发、肿瘤位置、病理级别(WHO 2004膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统)、手术时间、术中出血量(V=1000×p1×v1/p，p1为冲洗液中血红蛋白浓度；v1为冲洗液量；p为术前血红蛋白浓度)、术后肉眼血尿持续天数、住院天数、术中是否出现闭孔反射；髂内动脉介入栓塞灌注化疗相关不良反应(肝肾功能损伤、消化道症状、骨髓抑制)；无复发/转移视为无进展。随访以膀胱镜检查为主，同时联合胸部及泌尿系CT或盆腔MRI，必要时PET/CT等影像学检查。术后两年内，每3个月返院复查一次；此后，根据患者具体情况可改为每半年复查一次；若期间出现血尿等情况即时复查。
1.5 统计学方法 应用SPSS 24.0统计软件处理数据。正态分布的计量资料资料采用独立样本t检验；偏态计量资料采用非参数秩和检验(Mann-Whitney U检验)；计数资料比较采用χ2检验；2组总体生存率、无进展生存率计算及比较采用Kaplan-Meier法和Log-rank法。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组患者术中及术后观测指标比较 RPVBT组术中出血量、手术时间、术后血尿时间、住院时间各观测变量显著低于RTURBT组患者，差异有统计学意义(P<0.001)；RPVBT组术中未出现闭孔反射，2组比较差异均有统计学意义(P<0.001)。见表2。
表2 2组术中及术后观测变量差异比较
Table 2 Comparison of differences in observed variables during and after operation between RPVBT group and RPVBT group
组别例数是否出现闭孔反射(例数)未出现出现手术时间(x-±s,min)术中出血量(x-±s,mL)术后血尿时间[M(QR),d]住院时间[M(QR),d]RTURBT组47371051.94±10.2234.87±11.5583(1)14(6)RPVBT组 6161025.49±7.31815.44±6.490 1(1)7(2)χ2/t/Z值11.88315.67011.0688.3557.590P值0.001<0.001<0.001<0.001<0.001
2.2 术后随访情况 随访截止至2019年9月。RTURBT组47例均获得随访20～79个月，平均(50.15±15.28)个月，12例死亡，病死率为25.53%，其中2例为肿瘤相关死亡。RPVBT组61例均获得随访20～78个月，平均(48.54±16.19)个月，18例死亡，病死率为29.51%，其中3例为肿瘤相关死亡。2组其余死亡病例均因基础病相关致死。
2.3 肿瘤复发情况 RTURBT组复发进展22例(46.8%)，初次复发时间6～68个月，中位复发时间为38个月，5年累积复发率45.2%，其中20例(42.6%)复发为非肌层浸润性膀胱癌， 2例(4.3%)为肌层浸润性复发。RPVBT组复发26例(42.6%)，初次复发时间9～69个月，中位复发时间为35.5个月，5年累积复发率38.9%，其中23例(37.7%)为非肌层浸润性复发，3例(4.9%)为肌层浸润性复发。2组初次复发时间分布差异无统计学意义(Z=0.404,P=0.687)。2组治疗后复发患者，均再次接受RTURBT或RPVBT手术治疗。
2.4 生存率情况 生存分析结果显示，RTURBT组的中位无进展生存时间为61个月(95%CI：52.1～69.9)，5年无进展生存率47.8%；中位总生存时间为73个月(95%CI：62.7～83.3)，5年累积生存率69.8%。RPVBT组中位无进展生存时间为58个月(95%CI：49.7～66.3)，5年无进展生存率43.3%；中位总生存时间为70个月(95%CI：62.5～77.5)，5年累积生存率68.0%。2组间无进展生存曲线分布差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.972)，2组间中位总生存曲线分布差异无统计学意义(χ2=0.381，P=0.537)。生存曲线见图1～2。
图1 2组无进展生存率曲线
Figure 1 Progression-free survival curves of two groups
2.5 髂内动脉介入栓塞化疗相关不良反应 通过对108例髂内动脉介入栓塞化疗患者的观察记录发现，有21例(19.4%)患者出现轻度血液系统反应(白细胞下降、贫血、血小板下降)；有11例(10.2%)患者出现轻度的消化系统反应(呕吐、腹泻/便秘、食欲减退)；肝功能轻度异常反应8例(7.4%)；肾功能轻度异常2例(1.9%)；以上不良反应对症治疗均可缓解。无3级(CTCAE v4.0分级)以上不良反应。 见表3。
图2 2组总生存率曲线
Figure 2 Overall survival curve of two groups
表3 108例患者髂内动脉介入栓塞化疗的
不良反应(CTCAE v4.0)分级
Table 3 Adverse reaction(CTCAE v4.0) classification of
108 patients with internal iliac artery chemoembolization (例数，%)
不良反应1级2级3级4级血液系统 白细胞下降8(7.4)3(2.8)0(0.0)0(0.0) 贫血4(3.7)2(1.9)0(0.0)0(0.0) 血小板下降3(2.8)1(0.9)0(0.0)0(0.0)消化系统 呕吐3(2.8)1(0.9)0(0.0)0(0.0) 腹泻/便秘1(0.9)0(0.0)0(0.0)0(0.0) 食欲减退6(5.6)0(0.0)0(0.0)0(0.0) 肝功能损伤7(6.5)1(0.9)0(0.0)0(0.0) 肾功能损伤2(1.9)0(0.0)0(0.0)0(0.0)
3 讨 论
尽管目前根治性膀胱切除(radical cystectomy,RC)+盆腔淋巴结清扫以及新辅助化疗仍是肌层浸润性膀胱癌治疗的标准方式[2]。但鉴于该治疗方式手术难度较高、创伤大、并发症发生率高、生活质量下降等诸多因素，导致许多患者不能或拒绝接受。该术式尤其不适合伴有多发基础病而无法耐受的老年患者，为此，近三十年来国内外众多学者探索保留膀胱综合治疗方案[3-5]。
其中，以RTURBT联合化疗或放疗为代表的保留膀胱主要治疗模式，可以达到和RC相似的远期生存率，且对患者生活质量影响较小，其5年总生存率为48%～75%，已得到国内研究者的广泛认可[6-7]。上述多数研究均采取联合全身化疗及放疗，但对于身体状况较差的高龄高危患者往往也无法耐受其较严重的不良应的问题仍亟待解决。然而，保膀胱手术联合髂内动脉介入栓塞化疗似乎以其独特的优势克服这一困扰。据文献报道[8-10]，动脉介入栓塞化疗能显著提高并长时间保持肿瘤区域远远高于全身静脉化疗时的抗肿瘤药物浓度，因而不仅显著降低静脉化疗时的全身毒副作用，同时也更有力提升化疗药物对肿瘤组织杀伤作用。刘卫华等[11]研究发现髂内动脉介入化疗能显著降低缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)阳性表达率，二者的表达率高低又与肿瘤生长及侵袭力呈正相关，进而说明髂内动脉灌注化疗起积极作用。在本研究中观察发现髂内动脉介入化疗相关不良反应率低且轻，是一种相对安全有效的辅助化疗手段。
Liang等[9]采用 RTURBT联合动脉介入栓塞化疗治疗T2～T3N0M0患者，发现完全缓解率69.6%，膀胱保存率超80%，3年和5年生存率为70.65%和61.23%。Takaoka等[12]针对T2～T3N0M0患者运用RTURBT联合动脉介入栓塞化疗及放疗，长期随访结果显示5年总生存率、无进展生存率分别为82%和77%。本研究中RTURBT联合动脉介入栓塞化疗组5年总生存率、无进展生存率分别为69.8%和47.8%，其中5年总生存率介于二者之间，且与王建峰等[13]报道的“三联”保膀胱模式临床观察5年生存率64.9%结果接近，同样显现出良好总体生存预后。但本研究无进展生存率较前者差距甚远，分析不排除前者同时联合放疗导致的结果差异。
此外，研究发现RPVBT联合化疗的疗效与根治性膀胱切除相近，并指出绿激光具有止血效果强、手术时间短、无闭孔反射、且对处理膀胱顶壁及前壁部位肿瘤较电切容易等独特的优势[6,14]。本研究RTURBT组与RPVBT组对比也证实后者术中出血量更少、手术时间短、无闭孔反射、更短的术后肉眼血尿天数及住院时间(P<0.001)，且服用抗凝剂的患者无需停药。另外，RPVBT联合动脉介入栓塞化疗组5年总生存率、无进展生存率分别为68.0%和43.3%；与RTURBT组5年总生存率及无进展生存率差异无统计学意义。由此可见，RPVBT联合髂内动脉介入栓塞化疗对于生体状况差、有明确出血倾向、不能耐受RC或强烈要求保膀胱的T2N0M0高龄高危患者仍是一种安全、可靠的选择。
关于保膀胱模式下膀胱肿瘤复发的问题，国内相关研究关注较少。本研究发现两组保膀胱治疗后膀胱肿瘤复发均具有以非肌层浸润性为主、肌层浸润性复发率低的特点。RTURBT组中非肌层浸润性复发率、肌层浸润性复发率分别占42.6%和4.3%，中位复发时间为38个月，5年累积复发率45.2%；RPVBT组中非肌层浸润性复发率、肌层浸润性复发率分别占37.7%和4.9%，中位复发时间为35.5个月，5年累积复发率38.9%。2组初次复发时间分布比较差异无统计学意义(Z=0.404，P=0.687)。国外学者报道，浸润性膀胱癌各种保膀胱治疗方案中肌层浸润性复发率为5%～15%；而非肌层浸润性复发率为4%～26%[15-16]。对比可见，本研究中肌层浸润性复发率略低于其他保膀胱治疗方案，而与日本Onozawa等[17]报道的3.9%更低复发率存在一定差距；与日本研究的共同之处在于均采用RTURBT联合髂内动脉介入栓塞化疗，不同的是后者又联合使用放疗，这可能是导致肌层浸润性复发率差异的部分原因。另一方面，Onozawa等[17]报道的非肌层浸润性复发率为18.7%，并认为高剂量放疗或动脉介入灌注化疗对预防非肌层浸润性膀胱肿瘤复发的效果较差。本研究中非肌层浸润性膀胱肿瘤的复发高达37.7%～42.6%的客观事实，与Onozawa等[17]的研究结果相似，并认为复发的非肌层浸润性膀胱肿瘤与最初的MIBC相比恶性潜能更低，此类复发患者仍可通过RTURBT或RPVBT联合膀胱灌注保留膀胱。但鉴于MIBC保膀胱治疗后非肌层浸润性膀胱肿瘤的高复发率，仍需重视加强膀胱内灌注卡介苗等预防复发的干预措施。
综上所述，RPVBT联合髂内动脉介入栓塞化疗与RTURBT联合动脉介入栓塞化疗两种方案治疗肌层浸润性膀胱癌(T2N0M0)均安全有效。二者相比，RPVBT具有手术时间短、出血少、并发症少、恢复快等明显优势。RPVBT联合髂内动脉介入栓塞化疗方案能在保证较满意远期总体生存率的前提下，以更微创、更小的不良反应、易耐受性的治疗方式，保障患者生活质量；尤其适合高龄、高危无法耐受或不愿意接受根治手术的患者。但保膀胱治疗后复发风险存在，规律复查膀胱镜及膀胱内灌注化疗需严格执行，以保证能够及时有效的治疗。
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