·综 述·
众所周知，恶性肿瘤的发生、发展是一个漫长且多阶段的复杂过程，其间伴随了众多的分子事件。通常，在DNA复制与修复过程中，会产生一种含有5′分支结构的特殊DNA中间体，即5′-Flap，对于DNA复制与修复、基因组完整性和稳定性的维持等而言，此类Flap结构的切除显得尤为必要[1]，而Flap核酸内切酶1(flap endonuclease 1，FEN1)是识别这种特殊结构的关键酶。近年来，诸多研究证实FEN1参与多种疾病，尤其是对肿瘤的发生、发展以及肿瘤生物学行为等密切相关。现就国内外有关FEN1与肿瘤相关性研究最新进展予以论述，为相关领域科研工作提供借鉴与参考。
FEN1是一种兼备5′→3′Flap核酸内切酶(flap endonuclease，FEN)、内切核酸酶(gap-dependent endonuclease，GEN)以及外切核酸酶(exonuclease，EXO)三大酶切活性的特异性结构的核酸酶，作为Rad2核酸酶家族原型成员的FEN1，其定位在人类染色体11q12上，含有2个外显子、1个内含子[2]。FEN1的外显子l很短，只编码mRNA部分的5′-UTR区；但FEN1的外显子2却较长，编码全部的氨基酸编码区、3′-UTR区以及部分5′-UTR区。人FEN1蛋白包含由螺旋门、疏水楔形区域、活性中心、帽子结构、β-pin、H2TH以及酸性阻滞等构成，其可通过盐桥或“电荷-电荷”等相互作用与底物DNA结合，螺旋门、疏水楔形区域、帽子结构以及H2TH共同参与并构成FEN1蛋白活性中心，其中5′-flap DNA在穿过螺旋门后被切割[3]。
2.1 参与冈崎片段成熟 DNA复制过程中，通常会产生一条正向连续的前导链与一条反向非连续的滞后链，而滞后链合成中，产生一系列短的冈崎片段。冈崎片段的成熟，对于DNA复制、细胞增殖等尤为关键。通常，DNA的复制过程先是由DNA pol α/引发酶复合体合成长约为12 nt的RNA引物，之后再继续合成长约为20 nt的DNA。由于DNA pol α缺乏3′核酸酶的校正功能，导致起始引物的保真度一般较低。此外，DNA polε、DNA polδ分别负责了前导链、滞后链的合成[4]，通过依赖ATP复制因子C(repication factor C，RFC)加以协调聚合酶的转换，RFC作为加载器将增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)、DNA polε或DNA polδ加载到复制位点。当在下游遇到冈崎片段时，DNA polδ形成一个5′-flap，FEN1识别并与该结构底部结合，并通过精确切割、产生一个切口，后借助DNA连接酶Ⅰ(DNA LigaseⅠ)连接该切口，进而完成冈崎片段成熟[5]。
2.2 参与DNA损伤修复 由于其持续暴露在各种内、外源因素中，DNA损伤无时无刻都在发生，DNA损伤若无法在第一时间得到修复，将导致基因突变、基因组不稳定性的发生，进而引起机体细胞恶性转化[6]。人类DNA在面对各类损伤因素，其自身具备一套较为完善的修复途径，包括碱基切除修复(base-excision repair，BER)、错配修复(mis-match repair，MMR)、核苷酸切除(nucleotide excision repair，NER)、同源重组(homologous recombination，HR)、SOS应激等修复，而FEN1参与了上述多种DNA修复途径。一般而言，碱基的单个损伤仅需DNA的BER途径即可完成，依据BER延伸片段的不同长度，可区分成长片段BER(long-patch base excision repair，LP-BER)与短片段BER(short-patchbase excision repair，SP-BER)[7]。在LP-BER中，DNA polβ以切口上游3′-OH引物为延伸，将下游的5′-DNA 链予以置换，形成5′-flap结构，由FEN1切除，而切除后残留的切口则由DNA LigaseⅠ连接[8]，人体修复体系中若缺少FEN1，LP-BER将难以完成。此外，在人细胞的线粒体中，对于2-DL(某无碱基氧化位点)损伤修复有赖于FEN1的LP-BER途径完成的，证明FEN1在氧化损伤修复过程中同样起到重要作用[9]。
2.3 端粒稳定性维持与细胞凋亡DNA片段化 相关学者研究表明，通过分析敲除FEN1后人类肿瘤细胞的端粒，发现FEN1在维持端粒稳定性中不可缺少[10]。与此同时，FEN活性作为FEN1最经典的活力之一，但对其另外EXO和GEN活性而言，对其他生物学功能或代谢途径同样重要，如凋亡细胞DNA片段处理等。FEN1通过促使端粒融合失调、染色体“breakage-fusion-bridge”周期等，影响端粒稳定性与基因组保真度，FEN1亦能与端粒酶形成复合体，调控其端粒酶活性，并促进与端粒染色质的结合。同样，FEN1参与凋亡细胞DNA片段化：通过RNA干扰技术下调FEN1同源基因CRN1蛋白的活性，可导致细胞死亡。此外，E160D作为FEN1点突变体，由于EXO、GEN活性的缺失，阻碍了FEN1对凋亡细胞DNA的处理。为此，FEN1若出现调控异常或功能缺失时，将引起端粒与基因组的稳定性的破坏，进而诱导正常细胞恶性转化为肿瘤细胞。
肿瘤的发生、发展，可视作生物体进化过程里的一段缩影，从正常细胞到肿瘤恶性细胞的演化进程中，基因突变、染色体异常、微卫星不稳定等因素不断增加，促使肿瘤不断生长，并在杂交肿瘤细胞群体中连续性累积，从而进一步加重基因的损伤与基因组不稳定性。如前已述，FEN1在细胞内的各种DNA代谢途径中发挥至关重要的作用，为此，FEN1在细胞代谢与生化过程必须得到十分精细严格的调控，若在任一环节中出现异常状态或功能失调，将对细胞甚至机体产生不可逆的恶性损害。
3.1 FEN1与恶性肿瘤的临床关联性 Ren等[11]的一项荟萃分析证实，FEN1作为一种多功能因子，其突变会导致基因组不稳定和癌症易感性，到目前为止已鉴定出超过30种与FEN1相互作用的蛋白，但除了凋亡DNA片段化途径外，在这些FEN1相互作用的蛋白中，最初被鉴定为复制辅助蛋白的PCNA与FEN1一起参与了所有FEN1涉及的DNA代谢途径，表明FEN1 / PCNA相互作用调节LP-BER，且该学者所在的团队已证实FEN1的抑癌功能，表明FEN1是维持基因组稳定性和防止癌变的关键因素。与此同时，FEN1的纯合子敲除对于转基因小鼠胚胎是致死性的，尽管部分的FEN1杂合子敲除鼠能够存活，但其本身极易诱发恶性肿瘤疾病，表明FEN1是一个抑癌基因[12]。同样，有学者研究证实FEN1是儿童急性淋巴细胞白血病的保护性因素，且是与预后相关联的分子标记物[13]。
然而，Zhao等[14]研究显示，FEN1在胃癌组织中的表达水平高于正常胃组织，且FEN1的高表达与年龄相关(P<0.05)，FEN1过表达的患者与低FEN1表达的患者相比有良好的预后，此外，FEN1的表达与DNA复制、细胞周期、胞质传感途径、卵母细胞减数分裂以及P53信号通路密切相关，是胃癌诊断和预后生物标志物。
雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)是大多数乳腺癌中的关键转录调节因子，ERα阳性的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治疗时发生耐药很常见。近期，Flach等[15]研究表明，FEN1通过促进共激活因子募集到ERα转录复合体影响ERα的转录活性，FEN1通过阻断诱导蛋白酶体介导的活化ERα降解，进而导致ERα驱动基因表决表达，并促使肿瘤细胞发生凋亡。与此同时，FEN1抑制剂可有效阻断ERα功能并抑制他莫昔芬耐药细胞系以及离体培养的ERα阳性乳腺肿瘤的增殖。Li等[16]研究证实，FEN1抑制剂SC13在体内、外均可增加宫颈癌细胞对放射治疗敏感，促使肿瘤细胞DNA损伤修复机制受损，进而诱发癌细胞凋亡。此外，有学者通过生物信息学技术分析了肝癌组织中表达异常的9个核心基因，研究显示在肝癌组织中FEN1的表达与其中的MCM2、RFC4以及RFC4三个核心基因的表达呈正相关，尤其值得注意的是，FEN1表达水平也与肝癌肿瘤体积、血管浸润以及远处转移等同样呈正相关，表明FEN1异常升高可能是肝癌诊疗、预后评估的潜在生物标志物[17]。Becker等[18]学者通过构建FEN1同源物模型RAD27，显示FEN1的过表达会阻碍复制叉的进行，使细胞停滞于S期中期，并伴随着检查点激酶Rad53和组蛋白H2A-S129的磷酸化增加，更重要的是，在多种人类肿瘤细胞中均可发现FEN1过表达，可导致CHK1、CHK2、RPA32和组蛋白H2AX的磷酸化，使基因组不稳定，是预后不良的标志。Zhang等[19]通过实时定量聚合酶链反应和免疫组织化学分析技术研究了FEN1在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中的表达及其临床意义，研究证实FEN1在136个癌组织中约有36%高度过表达，而癌旁组织通常无法检测到FEN1，其研究进一步证实FEN1过表达的肿瘤倾向分化不良和预后不良，表明过表达FEN1是治疗NSCLC的预后生物标志物和潜在治疗靶点。由此可见，FEN1在监护并维持基因组完整性、避免因失调或发生突变导致肿瘤的发生有着重要的调控作用。
3.2 FEN1在肿瘤中的作用机制
3.2.1 细胞定位区室化 FEN1的C端，包含2个核定位序列，将FEN1引导进入细胞核内，且在核仁中大量聚积，FEN1只有分布在细胞核内才能发挥功能，在一定程度上规避了FEN1所致基因组错误剪切的发生。此外，FEN1在核仁中聚集，参与到停滞DNA复制叉分解、核糖体DNA稳定性的维持[20]。当发生核内DNA损伤或处于细胞周期S期时，FEN1将从核仁释放，在磷酸化驱动模式下，转移到损伤位点进行修复。在紫外损伤处理后，FEN1发生磷酸化，从核仁转移至核浆，并依靠EXO、GEN活性参与DNA UV交联的修复，说明FEN1的核定位，是受到DNA损伤、细胞周期所调节的。尽管FEN1主要定位于细胞核，但活性氧却在线粒体产生，当线粒体mtDNA发生氧化损伤时，线粒体BER同样需要FEN1修复，亦表明FEN1可在线粒体中存在[21]。
3.2.2 蛋白-蛋白相互作用 FEN1通过与蛋白-蛋白相互作用借以参与不同代谢途径，继而发挥其多种生物学功能。Zheng等[1]对 FEN1所参与的蛋白-蛋白相互作用进行广而深入的研究，其证实FEN1与34种蛋白伴侣相互作用并经历翻译后修饰。根据对FEN1功能的调控作用，此类伴侣蛋白可大致将其分为4个功能类别，其包括了促进冈崎片段成熟的互作蛋白、DNA损伤修复蛋白、凋亡蛋白以及参与FEN1翻译后修饰的蛋白。
3.2.3 翻译后修饰 FEN1活性的发挥受到许多翻译后修饰(post-translational modification，PTM)调节，其中包括了磷酸化(phosphorylation)、甲基化(methylation)、乙酰化(acetylation)、泛素化(ubiquitination)、SUMO化修饰等等，FEN1通过上述各式PTM途径的调控并发挥相应的生物学功能。PCNA作为FEN1功能调控的桥梁之一，FEN1借助与PCNA结合，到达损伤修复或复制的相应位点，进而发挥相关生化功能，完成后经解离再进行下一循环。DNA复制过程中，当细胞刚进入S期时FEN1即被甲基化，FEN1受甲基化后结合PCNA，再转移至DNA复制叉位点，当调控作用完成，FEN1将被磷酸化，FEN1磷酸化后将丧失与PCNA结合的能力，从DNA复制叉脱离，为连接酶进入提供空间。当磷酸化FEN1从DNA解离后，会刺激其发生SUMO化，继而引发泛素化修饰，并最终凭借蛋白酶体途径发生降解。此外，UV损伤处理后的细胞会出现FEN1乙酰化水平升高，FEN1亦可被乙酰化修饰，进而避免了FEN1过早处理冈崎片段。应注意的是，上述几种PTM方式通常是互不干扰、相互交叉进行的：FEN1凭借PTM中的磷酸化修饰所驱动，由核仁转移到核质，同时，磷酸化又间接影响FEN1与PCNA蛋白互作；另一角度，FEN1-PCNA的结合又间接调控FEN1进入DNA损伤位点或复制的区室化定位。
自20世纪中叶“表观遗传学”概念提出以来，经半个多世纪的发展，表观遗传学已从单一学科逐渐演变成基因表达调控、基因组功能与蛋白组学以及肿瘤机制等研究的关键领域之一。表观遗传调控，是在未涉及DNA序列改变的前提下，通过影响基因表达的一类调控修饰机制，包括甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA调控以及染色质重塑等[22]，由于表观遗传调控具有可逆性的特点，目前，表观遗传学异常改变与调控机制依旧是在肿瘤基础与临床研究中较新颖的方向。作为表观遗传学领域中经典PTM的DNA甲基化，是指DNA中CG二核苷酸序列的胞嘧啶核苷酸5′端在DNA甲基转移酶催化下，通过添加甲基形成呈簇的“CpG岛”以及散在的CpG。CpG岛区域常处于低甲基化状态，而正常组织内散在CpG则是高甲基化状态。FEN1在多种恶性肿瘤中异常显著上调，这与肿瘤细胞中FEN1启动子区CpG岛低甲基化有关。与此同时，SET7能以细胞周期依赖式使FEN1的Lys377发生单甲基化修饰[23]，而在S期，K377me1则以SET7依赖式上调，当S期结束时下调表达。作为表观遗传学另一重要的重要调控机制，目前学术界对于组蛋白修饰中的“乙酰化”研究最为深入。转录共激活因子p300的HAT可将FEN1的Lys354、Lys375、Lys377以及Lys380在内的4个赖氨酸残基乙酰化。此外，亦有学者研究鉴定了FEN1的Lys125、Lys252、Lys254以及Lys314乙酰化修饰位点[24]，证实上述诸位点突变后，将影响其与DNA底物结合的能力和DNA酶切活性。
FEN1与肿瘤细胞之间有着双重关系：FEN1表达上调将有益于维持某些类型肿瘤的克隆、增殖，而在另一角度，FEN1突变或表达下调亦导致基因组不稳定，进而促发新的肿瘤。为此，机体细胞中的FEN1表达水平必须受到严格的调控。现如今，临床上对于肿瘤疾病常采用标准化疗、放疗、靶向治疗以及生物免疫疗法等在内的多种治疗手段。值得一提的是，在肿瘤所采用的化疗手段中，各类化疗药物一般通过诱导肿瘤细胞DNA发生损伤，进而引发肿瘤细胞凋亡来实现抗癌药性。然而肿瘤细胞DNA修复能力提高会导致耐药性，故抗癌疗效多由DNA损伤、修复之间的平衡所决定的。鉴于FEN1在DNA损伤修复中所发挥的作用，改变FEN1在肿瘤细胞的表达水平，继而改变肿瘤细胞对DNA损伤药物的敏感性是基于FEN1为靶点的抗肿瘤药物的研发策略。值得关注的是，FEN1高表达的肿瘤细胞对于替莫唑胺、5-FU、顺铂等DNA损伤药物具备较强的耐药性，而FEN1低表达却使肿瘤细胞对于DNA损伤药物更为敏感。此外，在细胞水平和动物模型上应用FEN1抑制剂SC13能够有效抑制DNA复制，诱导其损伤和细胞凋亡，同时增加了抗癌药物的细胞毒性，有效地抑制了肿瘤的生长，并与其他化疗药物联用时，可极大增加其化疗敏感性，进而产生较好的抗癌疗效[16, 25]。然而仍需面对现实的是，尽管FEN1突变已在人类多种肿瘤标本中检测到，并被视作引起基因组不稳定和肿瘤易感性，但目前对于FEN1缺乏与癌症易感性之间的确切关系、FEN1基因是否变异以及导致肿瘤的发生和发展的具体作用机制尚不够明确，FEN1或将成为肿瘤耐药与靶向治疗研究的新靶点，有待往后更为深入的研究证实。
随着分子生物学、免疫学以及生物信息学等领域研究的不断深入与发展，近来陆续有学者报道并证实FEN1功能失调与肿瘤疾病的关联性及其功能调控异常普遍存在于人类多种恶性肿瘤中，FEN1在肿瘤发生、发展以及临床诊治与预后中的意义也逐渐被阐释。然而，FEN1在肿瘤细胞中的具体作用机制与生物学功能仍不够明确：FEN1功能调控靶点与途径是什么？FEN1在表观遗传调控中的机制如何？FEN1在调控网络中的地位如何呢？目前，已知FEN1的两个功能性种系rs174538和rs4246215是与肿瘤易感性相关[26]，实际上大多数对FEN1基因组变异的研究都集中在等位基因频率大于5%的两个常见的单核苷酸多态性上，即启动子-69G>A(rs174538)和3′UTR 4150G>T(rs4246215)，这两种基因多态性均能有效影响FEN1基因组变异[27]，并已证实与机体各器官系统多种肿瘤风险相关，例如消化道恶性肿瘤[28]、肺癌[29]、乳腺癌[30-31]、神经胶质瘤[32]、肝细胞癌[33]、白血病[13, 34]、淋巴瘤[35]以及卵巢癌[36]等。对于上述不同肿瘤疾病，FEN1的作用机制是否相似？FEN1是否介导了某些癌基因及抑癌基因参与表观遗传调控，能否将其应用到肿瘤的防治及新型药物的研发？在不同肿瘤中的FEN1与其他类型癌基因或抑癌基因的关系如何？FEN1是否参与相关通路进而调控发挥作用呢？这些问题都值得关注，相信随着FEN1在多学科领域基础与临床的深入研究将有助于用全新的视角去了解肿瘤疾病，进而真正意义上为肿瘤防治与预后评估开拓新的思路。
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