小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一种肺部恶性神经内分泌肿瘤，约占肺癌的15%，在所有癌症中占到了11.6%[1-2]。SCLC的特点是具有很强的侵袭性，在早期能够发生转移并且增长迅速[3]。尽管医疗技术在不断的发展，SCLC的预后仍不容乐观，中位生存期往往不足6个月[4]，因此，寻找新的评价患者预后的生物标志物，进而指导SCLC患者的临床治疗，进行早期干预显得至关重要。近年来，全身炎症与肿瘤的关系已成为一个重要的研究热点。研究表明炎症参与了肿瘤发生发展的各个方面[5]。炎症是造成肿瘤的一个重要原因，抑制机体的免疫反应，扰乱免疫细胞间的相互作用，其对肿瘤微环境的破坏会导致基因组不稳定，增加癌症发生的风险。多篇文献报道了以中性粒细胞、血小板和淋巴细胞为基础的系统免疫炎症指数(systemicimmuneinflammation index, SII)在预测多种实体瘤预后中的价值[6-8]，但目前对于治疗前SII与SCLC患者预后的关系却鲜有报道。本研究通过回顾性分析的方法，对98例SCLC患者治疗前SII水平和临床病例特征及预后的关系进行分析，旨在确定SII是否可以用于预测SCLC患者的临床预后，报告如下。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选取2013年1月—2018年1月在河北省人民医院初治的经病理确诊为SCLC患者98例为研究对象。收集患者病历中的临床资料主要包括年龄、性别、吸烟史、卡氏表现状态(Karnofsky performance status，KPS)评分、有无基础疾病、临床分期、治疗方法、治疗后的效果、诊断日期、复发日期和随访情况。根据美国退伍军人肺癌协会(Veterans Administration Lung Study Group，VALSG)的标准进行分期。治疗效果采用实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumour, RECIST)1.1版本进行评定。本研究经医院医学伦理委员会审查批准。
1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：病理学诊断为SCLC的初治患者；预计生存期>3个月；治疗前均已完善血液学指标检查、影像评估，临床资料完整；可随访到患者总生存期。排除标准：非初治患者；病理诊断不明确或合并其他肿瘤；临床资料不完整；合并急性感染、慢性炎症、自身免疫性疾病和血液系统等疾病的患者；不可随访到患者总生存期。
1.3 方法 主要包括化疗和(或)放疗，其中接受化疗联合放疗的49例，单纯接受化疗的49例。对初始治疗的疗效评价分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression disease，PD)。将CR+PR规定为对初始治疗有良好效果；将SD+PD规定为对初始治疗疗效差。在治疗前1周之内，采集所有患者的空腹外周静脉血用于临床指标的检测，根据血常规结果计算SII值(SII=血小板数×中性粒细胞数/淋巴细胞数)。
1.4 随访 随访方式主要包括门诊复查、电话或短信等。患者出院后的第1年每2个月随访1次，之后每3～6个月随访1次。随访内容主要有患者的一般情况、复发进展状况及生存结局等。随访截止时间为2020年6月1日。无进展生存期(progression free survival，PFS)定义为肿瘤患者接受治疗至肿瘤进展时间；总生存时间(overall survival，OS)定义为肿瘤患者接受治疗至患者死亡或末次随访时间。
1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验。用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)确定SII的最佳截断值, 应用曲线下面积 (area under the curve,AUC)评价其诊断价值。采用Kaplan-Meier法比较OS和PFS，用Log-Rank检验比较组间生存曲线间的差异。使用Graphpad 8.0.2绘制生存率曲线。Cox风险比例回归模型用于多变量分析，以确定与该疾病相关的预后因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 SII的ROC曲线及界值 以患者死亡或存活作为生存结局的指标，绘制出ROC曲线图，见图1。其AUC为0.724(95%CI:0.515～0.932，P=0.049)，Youden指数最大值为0.428，所对应的最佳判读值为571.5，敏感度为57.1%，特异度为85.7%。SII以571.5为界值，定义SII<571.5为低SII水平组，SII≥571.5为高SII水平组。根据SII的最佳截断值，将98例SCLC患者划分为高SII组53例(54.08%)，低SII组45例(45.92%)。
图1 SII水平预测98例SCLC患者预后的ROC曲线
Figure 1 ROC curve of SII level in predicting gprognosis of 98 SCLC patients
2.2 不同SII水平与患者一般临床病理特征间的关系 SII与SCLC患者的临床分期有关，低SII组临床分期中局限期的比例高于高SII组，差异有统计学意义(P<0.05)；高SII组和低SII组在不同年龄、性别、有无吸烟史的分布比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 不同SII水平与98例SCLC患者临床病理特征的关系
Table 1 The relationship between different SII levels and clinicopathological characteristics in 98 SCLC patients (例数，%)
组别例数年龄(岁)≤60岁>60岁性别男性女性吸烟史吸烟不吸烟高SII组5323(52.27)30(55.56)35(56.45)18(50.00)31(60.78)22(46.81)低SII组4521(47.73)24(44.44)27(43.55)18(50.00)20(39.22)25(53.19)χ2值0.1050.3821.924P值0.7460.5370.165组别例数KPS评分<80≥80临床分期局限期广泛期初始治疗反应CR+PRSD+PD高SII组5321(60.00)32(50.79)20(40.00)33(68.75)31(53.45)22(55.00)低SII组4514(40.00)31(49.21)30(60.00)15(31.25)27(46.55)18(45.00)χ2值0.7688.1510.023P值0.3810.0040.880
2.3 不同SII水平与SCLC患者预后的关系 通过Log-Rank检验得出低SII组与高SII组的中位PFS分别为10.0个月和5.0个月，差异有统计学意义(χ2=12.606，P<0.001)；低SII组与高SII组的中位OS分别为16.0个月和10.0个月，差异有统计学意义(χ2=15.198，P<0.001)，从上述数据可以得出低SII组生存率明显高于高SII组，低SII组预示较好的预后结局。不同SII水平对OS的影响通过Graphpad 8.0.2绘制生存率曲线，见图2。
图2 不同SII水平对OS的影响
Figure 2 The effect of different SII levels on OS
2.4 影响患者预后的单因素分析 单在SCLC患者中，吸烟者中位PFS及中位OS差于不吸烟者；KPS评分<80者中位PFS及中位OS差于KPS评分≥80者；临床分期广泛期者中位PFS及中位OS差于局限期者；初始治疗反应SD+PD者中位PFS及中位OS差于CR+PR者；SII水平≥571.5者中位PFS及中位OS差于SII水平<571.5者，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。
表2 98例SCLC患者生存单因素分析
Table 2 Univariate analysis of survival of 98 SCLC patients
变量中位PFS(月)χ2值P值中位OS(月)χ2值P值年龄 ≤60岁 >60岁670.3120.57612130.0940.760性别 男性 女性682.5290.11212151.8160.178吸烟与否 吸烟 不吸烟69 5.1010.02411164.2680.039KPS评分 <80 ≥80484.0270.04510154.6180.032临床分期 局限期 广泛期856.6930.01015107.0460.008初始治疗反应 CR+PR SD+PD854.7730.02914104.0300.045SII水平 <571.5 ≥571.510512.606<0.001161015.198<0.001
2.5 Cox风险比例回归模型分析 对于患者单因素分析有统计学意义的指标进行Cox风险比例回归模型多因素分析，结果显示初始治疗反应(HR=0.589，95%CI:0.364～0.951，P=0.031)和SII水平(HR=0.562，95%CI:0.361～0.875，P=0.011)是SCLC患者PFS的独立预后因素，而SII水平是SCLC患者OS的独立预后因素(HR=0.508，95%CI:0.326～0.794，P=0.003)。见表3～4。
表3 影响SCLC患者PFS的Cox回归分析
Table 3 Cox regression analysis of PFS in patients with SCLC
研究因素回归系数标准误Wald χ2值P值HR值95%CI治疗反应-0.5300.2454.6800.0310.5890.364～0.951吸烟与否-0.4410.2293.7190.0540.6430.411～1.007KPS评分0.3880.2312.8280.0931.4750.938～2.319SII水平 -0.5760.2266.5190.0110.5620.361～0.875临床分期-0.1620.2340.4840.4870.8500.538～1.344
表4 影响SCLC患者OS的Cox回归分析
Table 4 Cox regression analysis of OS in patients with SCLC
研究因素回归系数标准误Wald χ2值P值HR值95%CI治疗反应-0.4510.2543.1460.0760.6370.387～1.048吸烟与否-0.4020.2253.1890.0740.6690.430～1.040KPS评分0.3860.2282.8760.0901.4710.942～2.298SII水平 -0.6770.2278.8560.0030.5080.326～0.794临床分期-0.2010.2430.6840.4080.8180.508～1.317
3 讨 论
肿瘤的发生与肿瘤细胞所处的微环境密切相关,炎症作为构成肿瘤微环境的核心组成部分，是肿瘤的重要特征之一[5]。近年来，一些以全身炎症细胞为基础的相关生物标志物，例如血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)已被证实对包括肺癌在内的多种肿瘤具有预测价值[9-14]。然而，这些预测因子通常基于2个炎性细胞参数，系统免疫炎症指数则是基于3个外周血参数(血小板计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数)，可以更为全面、客观地反映机体免疫与炎症之间的平衡状态[15]。
SII已被证明与食管鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌和鼻咽癌的预后密切相关[6-8, 16]。Tang等[17]对包括患者4 104例在内的13项研究进行Meta分析，研究结果表明，SII升高预示着较差的OS(HR:1.80，95%CI:1.43～2.28)和PFS(HR:1.18，95%CI:0.55～2.52)，本研究结果与其一致。本研究通过生存分析显示，低SII组生存率好于高SII组，多因素分析显示，SII是OS、PFS的独立预测因素。另外，在接受化疗和(或)放疗后，近60%患者对初始治疗有良好效果，疗效较好组的生存时间长于疗效较差组,多因素分析显示初始治疗反应是PFS的独立预测因素，与既往报道[18]相似，侧面说明了本研究病例资料的可靠性。
高SII代表血小板和中性粒细胞计数增高或淋巴细胞计数减少的状态，可能机制为血小板通过分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)、转化生长因子β和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)促进肿瘤的发展[19]。PDGF可通过激活相关通路促进上皮间质转化，这是肿瘤转移的关键。同时，肿瘤细胞可以诱导 巨核细胞向血小板分化，促进血小板增殖[20]。另外，肿瘤细胞也可通过诱导血小板聚集逃避机体的免疫监视。中性粒细胞在循环血中分泌VEGF，增加血管通透性及肿瘤新生血管的形成，导致肿瘤细胞向远处器官侵袭和转移[21]。淋巴细胞是机体免疫的主体细胞，通过抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，在免疫监视中起着关键作用[22]。当淋巴细胞衰竭时，机体的免疫能力大打折扣，患者的预后则受到影响。由此可见，高SII水平表明机体炎性反应增强，而免疫反应减弱。
刘倩倩等[23]报道，治疗前外周血SII水平是SCLC脑转移患者预后的独立影响因素。以968.50为最佳截断值，治疗前SII≥968.50的患者预后较差。本研究中，SII的最佳截断值为571.5。造成截断值不同的原因可能是两个研究选择的患者的临床分期不同，本研究中多数患者处于局限期，而在刘倩倩等[23]研究中所有患者均已处于广泛期，进一步佐证本研究得出的低SII组临床分期中局限期的比例高于高SII组的结论。炎症标志物水平的升高往往与更晚期的癌症有关，这应该是更高的肿瘤负荷或持续的慢性炎症过程造成的结果[24]。
SII可以反映肿瘤进展过程中全身炎症与机体免疫反应的关系，SII较高的患者意味着肿瘤负荷较重，免疫抑制更为严重。临床上可以根据SII调整治疗强度和用药策略，保守治疗可能更适合肿瘤负荷高、体质差的患者，以减少继发性损伤。另外，SII可能在间接预测免疫治疗的疗效方面有一定帮助。对于高SII患者，提示其免疫能力较差，免疫治疗可能有助于取得良好的疗效。因此，SII可以作为SCLC诊断和治疗的有效标志。然而本研究存在一定局限性：本研究是一个单中心回顾性研究，登记的患者数量较少。因此，今后需要招募更多的SCLC患者，并且进行多中心前瞻性研究以此使预测更具有说服力。综上，SII水平是观察SCLC患者生存预后的有效指标，高SII水平提示患者生存预后差。
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