鼻腔鼻窦是上呼吸道的重要组成部分，临床上将上呼吸道和下呼吸道作为一个整体，临床研究显示，CRS(chronic rhinosinusitis，CRS)鼻息肉与支气管哮喘的发生相关，流行病学调查显示，大约有20%的患者CRS鼻息肉患者伴发支气管哮喘[1-2]。研究显示，对于CRS鼻息肉伴支气管哮喘的患者，当CRS鼻息肉经过有效治疗措施干预后，支气管哮喘症状明显改善，且在CRS鼻息肉治疗同期行支气管哮喘的治疗对促进患者疾病快速康复具有重要的意义[3-4]。基于此背景，本研究在对CRS鼻息肉患者行手术治疗同期使用布地奈德混悬液联合克拉霉素治疗，分析其临床疗效，以促进患者疾病恢复。
1 资 料 与 方 法
1.1 一般资料 选取2010年2月—2017年2月于河北保定市第四中心医院与河北医科大学第二医院耳鼻喉科诊断为CRS行鼻内镜手术且伴支气管哮喘的患者128例作为研究对象，按照抽签法分为克拉霉素组和联合组各64例。克拉霉素组男性35例，女性29例，年龄28～59岁，平均(41.33±12.55)岁，1997海口分型：Ⅰ型1期10例，Ⅰ型2期9例，Ⅰ型3期13例，Ⅱ型1期12例，Ⅱ型2期4例，Ⅱ型3期6例，Ⅲ型1期10例；联合组男性34例，女性30例，年龄30～58岁，平均(41.80±11.10)岁，1997海口分型：Ⅰ型1期11例，Ⅰ型2期11例，Ⅰ型3期10例，Ⅱ型1期10例，Ⅱ型2期6例，Ⅱ型3期7例，Ⅲ型1期9例；2组患者在上述资料中比较差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。患者及家属均知情同意本研究，且经我院伦理委员会批准。
纳入标准：符合《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2012年，昆明)》[5]、《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[6]中对疾病相关诊断标准。
排除标准：手术禁忌证者；出血疾病史者；心脑血管疾病者；依从性较差者；精神障碍者；合并肺癌等恶性肿瘤者；未按照研究用药治疗者；仍服用其他药物者。
药物来源：克拉霉素(浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20065652)，规格：0.25g*6片；布地奈德混悬液(Astra Zeneca Pty Ltd，国药准字：H20140475)，规格：2 mL:1 mg*5支。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 2组患者均行功能性鼻内镜手术(functional endoscopic surgery，FESS)手术治疗，术前均行常规鼻窦CT扫描、鼻内镜、肺功能检查，患者在局麻或者全麻下行手术操作，手术参照Messerklinger术进行，使用镰状刀将钩突切除，使用咬切钳开放前组上颌窦、筛窦，在CT的辅助下观察患者病变范围，根据病变范围酌情开放后组筛窦、蝶窦、额窦，将窦口做扩大处理以清除窦内较为严重的息肉样变黏膜，与此同时切除鼻息肉。对于中鼻甲息肉样变的患者做中鼻甲成形术；对于下鼻甲骨质肥厚的患者做下鼻甲骨黏-骨膜下部分切除术；对于存在较为明显的鼻中隔偏曲者行鼻中隔矫正术。患者在术后1～2 d逐步将鼻腔鼻窦中所填塞的凡士林纱条抽出，7 d时使用生理盐水做鼻腔冲洗，术后1～2周清理鼻腔分泌物和痂皮，4～10周钳除妨碍鼻道、鼻窦口通常的肉芽、囊泡。2组患者在术前均行支气管哮喘常规治疗，克拉霉素组采用克拉霉素治疗，剂量15 mg·d-1·kg-1，2次/d，术前连续使用10 d和术后痂皮清除后继续使用10 d。联合组在克拉霉素组的基础上经鼻雾化吸入布地奈德混悬液，2 mg布地奈德混悬液加入至0.9%氯化钠溶液中经鼻雾化吸入，2次/d，术前连续使用30 d和术后痂皮清除后继续使用30 d。
1.2.2 临床症状改善时间比较 统计并对比2组湿罗音、哮鸣音、喘息、咳嗽等临床症状改善时间。
1.2.3 下气道肺功能检测 在患者术前服药开始前1 d、术后服药结束后1 d采用肺功能测定仪(德国JAEGER公司)测定下气道肺功能，包括第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、呼气峰流速(peak expiratory flow rate，PEF)。
1.2.4 EOS计数 采集患者术前服药开始前1 d、术后服药结束后1 d清晨空腹静脉血2 mL，采用LH750全自动血液分析仪(美国Beckman-Coulter公司)做EOS计数。
1.2.5 NLR、PLR测定 采集患者术前服药开始前1 d、术后服药结束后1 d清晨空腹静脉血2 mL，EDTA-K2抗凝，使用DxH800型血细胞分析仪测定患者中性粒细胞、淋巴细胞绝对值、血小板计数，计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet/Lymphocyte ratio，PLR)。
1.2.6 哮喘控制测试(Asthma control test，ACT)评分 采用ACT评价患者术前服药开始前1 d、术后服药结束后1 d哮喘控制情况，包括5个条目，总分为25分，分数越高说明患者哮喘控制程度越理想。
1.2.7 可溶性白细胞介素2受体(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)、干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)、可溶性CD23(soluble CD23，sCD23)、白细胞介素4(interleukin-4，IL-4)水平检测 抽取患者治疗前、治疗后1 d 3 mL清晨空腹静脉血，离心取上层血清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平，酶联免疫吸附检测试剂盒均购自上海将来实业股份有限公司。
1.2.8 疗效评价 参照《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[6]评价临床疗效，分为痊愈、显效、有效、无效，其中患者治疗后临床症状消失，但肺部仍存在轻度哮鸣音为痊愈；患者治疗后临床症状基本消失，肺部哮鸣音显著改善为显效；患者治疗后；临床症状、肺部哮鸣音改善为有效；未达到上述标准且有加重的趋势为无效。治疗总有效率=痊愈率+显效率+有效率。
1.2.9 不良反应比较 统计对比2组用药过程中恶心、失眠、头晕、皮疹等不良反应发生情况。
1.3 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验和配对t检验；计数资料采用比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组临床症状改善时间比较 与克拉霉素组相比，联合组临床症状改善时间均较短，差异有统计学差异(P<0.05)。见表1。
表1 2组临床症状改善时间比较
Table 1 Comparison of duration of improvement in clinical symptoms between two groups
组别湿罗音哮鸣音喘息咳嗽克拉霉素组6.85±1.006.89±1.026.25±0.256.37±0.58联合组 4.12±0.524.32±0.253.21±0.524.99±0.65t值19.38019.58042.15012.670P值<0.001<0.001<0.001<0.001
2.2 2组下气道肺功能比较 2组治疗前下气道肺功能对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组治疗后下气道肺功能指标水平升高，且联合组肺功能优于克拉霉素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 2组下气道肺功能比较
Table 2 Comparison of lung function of lower airway between two groups
组别FEV1(%)治疗前治疗后FVC(%)治疗前治疗后PEF(%)治疗前治疗后克拉霉素组66.25±5.1285.26±6.3671.53±4.2380.25±8.2265.32±6.3981.25±5.42联合组 66.32±5.1392.25±4.33∗71.59±4.2892.32±8.12∗65.46±6.3388.95±5.26∗t值0.0777.2680.0808.3570.1258.156P值0.939<0.0010.937<0.0010.901<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.3 2组EOS计数、NLR、PLR、ACT评分比较 2组治疗前EOS计数、NLR、PLR、ACT评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组治疗后EOS计数、NLR、PLR降低，ACT评分升高，且联合组EOS计数、NLR、PLR低于克拉霉素组，ACT评分高于克拉霉素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 2组EOS计数、NLR、PLR、ACT评分比较
Table 3 Comparison of EOS count, NLR, PLR and ACT scores between two groups
组别EOS计数(×108/L)治疗前治疗后NLR治疗前治疗后PLR治疗前治疗后ACT评分(分)治疗前治疗后克拉霉素组4.12±0.523.25±0.29∗3.25±1.022.22±0.36∗154.26±15.62125.63±13.52∗12.32±1.0218.36±1.52∗联合组 4.16±0.552.02±0.25∗3.29±1.001.62±0.25∗156.36±15.33112.25±11.36∗12.33±1.0322.12±2.00∗t值0.42325.7000.22410.9500.7686.0620.05511.970P值0.673<0.0010.823<0.0010.444<0.0010.956<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.4 2组sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平比较 2组治疗前sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，2组治疗后sIL-2R、sCD23、IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，且联合组sIL-2R、sCD23、IL-4水平低于克拉霉素组，IFN-γ水平高于克拉霉素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 2组sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平比较
Table 4 Comparison of sIL-2R, IFN - γ, sCD23 and IL-4 levels between two groups
组别sIL-2R(μg/L)治疗前治疗后IFN-γ(μg/L)治疗前治疗后sCD23(ng/L)治疗前治疗后IL-4(ng/L)治疗前治疗后克拉霉素组721.52±72.64598.68±65.63∗312.25±32.16387.25±38.59∗1.89±0.551.53±0.22∗95.46±9.2572.16±7.62∗联合组 722.26±72.63541.20±52.26∗314.26±33.52415.25±45.26∗1.92±0.531.02±0.21∗95.62±9.3260.25±6.00∗t值0.0585.4810.3463.7660.31413.4100.0979.824P值0.954<0.0010.730<0.0010.754<0.0010.923<0.001
*P值<0.05与治疗前比较(配对t检验)
2.5 2组患者哮喘疗效比较 联合组治疗总有效率高于克拉霉素组，差异有统计学意义，(P<0.05)。见表5。
表5 2组患者哮喘疗效比较
Table 5 Comparison of asthma efficacy between two groups (例数，%)
组别例数痊愈显效有效无效总有效率克拉霉素组642512161153(82.81)联合组 64321019361(95.31)χ2值5.133P值0.023
2.6 2组不良反应发生情况对比 2组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。
表6 2组不良反应发生情况比较
Table 6 Comparison of adverse reactions between two groups (例数，%)
组别例数恶心失眠头晕皮疹总发生率克拉霉素组6410012(3.13)联合组 6410203(4.62)χ2值0.208P值0.648
3 讨 论
CRS鼻息肉与支气管哮喘均为临床较为多发的疾病，目前已有研究证实，鼻炎与哮喘密切相关，鼻炎患者哮喘的患病率较高，严重影响着患者的日常生活[7]。目前CRS鼻息肉伴支气管哮喘的治疗仍是目前所研究的热点，内镜鼻窦手术虽然可在一定程度上改善患者临床症状，但整体效果不佳[8]。研究显示，在CRS鼻息肉伴支气管哮喘手术治疗同期使用抗哮喘药物治疗效果理想[9]。基于此背景，在本研究中分析经鼻雾化吸入布地奈德混悬液联合克拉霉素治疗CRS鼻息肉伴支气管哮喘的效果，以寻找有效治疗此病的措施，促进患者疾病恢复。
克拉霉素属于一种可有效抑制气道高反应性的药物，其抗炎作用较为理想，可有效调节机体免疫活性，在使用后可提高抗菌活性，减少中性粒细胞趋化和黏附，可在一定程度上促进炎症细胞凋亡，同时降低血管内皮功能的炎症损伤程度[10-11]。布地奈德属于一种具有高效局部抗炎的糖皮质激素类药物，可增强溶酶体膜、平滑肌细胞、内皮细胞稳定性，抑制机体免疫反应，抑制并减少过敏活性介质分泌，抑制酶促过程，最终发挥其抑制支气管收缩物质合成，最终减轻平滑肌收缩反应[12-13]。在本研究中将布地奈德、克拉霉素联合应用于CRS鼻息肉伴支气管哮喘患者的治疗中，结果显示，在手术同期运用布地奈德、克拉霉素联合治疗可显著改善患者临床症状，治愈率较高。
临床研究显示，CRS鼻息肉伴支气管哮喘患者多存在肺功能异常现象，表现为FEV1、FVC、PEF水平降低[14]。临床上多采用EOS计数、血气分析、NLR、PLR对哮喘患者疾病状况进行评价，其中NLR为中性粒细胞与淋巴细胞的比值，PLR是血小板计数与淋巴细胞的比值，NLR、PLR、EOS计数可有效反映出机体慢性炎症状态和机体免疫状态[15-16]。本研究结果显示，在行手术治疗期间运用布地奈德混悬液联合克拉霉素治疗的患者肺功能改善较为理想，且EOS计数、NLR、PLR明显改善，说明手术配合哮喘治疗疗效显著，可改善患者机体炎症、免疫异常状态。sIL-2R属于一种T细胞激活细胞因子，参与细胞分化、增殖的免疫调节作用[17]。IL-4属于一种由Th2细胞所产生的细胞因子，不仅具有抑制IFN-γ等Th1细胞的作用，还可在一定程度上诱导细胞增殖、分化、活化，提高CD23[18]。CD23属于一种IgE低亲和力受体，在被激活的B淋巴细胞表面上所表达，其蛋白水解酶所产生的sCD23在体液中所表达，与B淋巴细胞增殖、IgE合成相关[19]。有研究认为，哮喘患者B细胞、T细胞活化被抑制，表现为sIL-2R、sCD23、IL-4表达升高，IFN-γ表达降低，此免疫调节作用于气道变性炎症相关[20-21]。本研究结果显示，联合应用布地奈德混悬液、克拉霉素治疗的患者sIL-2R、sCD23、IL-4表达升高，IFN-γ表达降低，此结果提示着两者联合可能经sIL-2R、sCD23、IL-4、IFN-γ所介导的，免疫调节作用，抑制气道炎症反应，最终发挥其平喘的作用。
综上所述，本研究结果显示经鼻雾化吸入布地奈德混悬液联合克拉霉素可显著改善CRS鼻息肉伴支气管哮喘患者临床症状，改善sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平异常表达，促进肺功能恢复，效果显著。
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