·论 著·

小而密低密度脂蛋白水平与他汀类药物剂量及缺血性卒中复发关系的研究

黄 建1,江钟立1*,沈 璐2

(1.南京医科大学附属逸夫医院康复医学科,江苏 南京 210029;2.湖南省湘雅医院老年医学科, 湖南 长沙 410008)

[摘要] 目的 研究小而密低密度脂蛋白(small and dense low-density lipoprotein,sdLDL)水平与他汀类药物剂量及缺血性卒中复发的关系。方法 以缺血性卒中患者300例为研究对象,按照随机数字表法分为观察组(使用20 mg瑞舒伐他汀治疗)、对照组(使用10 mg瑞舒伐他汀治疗),比较两组治疗前、出院后1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月及24个月时血脂[总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL),sdLDL]水平,对比两组颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT)、斑块面积、美国国立卫生院神经功能缺损评分(national institutes of health neurological deficit score,NIHSS)、复发率、不良反应发生率、炎症反应[C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平]。结果 观察组出院后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月时TC、TG、LDL、sdLDL水平显著低于对照组,而HDL高于对照组(P<0.05);观察组出院后3个月、6个月、12个月、24个月IMT、斑块面积低于对照组(P<0.05);观察组出院后3个月、6个月、12个月、24个月NIHSS评分低于对照组(P<0.05);观察组复发率低于对照组,而不良反应发生率高于对照组(P<0.05);观察组出院后6个月、12个月、24个月CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照组(P<0.05)。结论 瑞舒伐他汀剂量加倍后治疗缺血性卒中疗效较好,能明显调节sdLDL等血脂水平,改善颈动脉易损斑块、神经功能,减少炎症反应并降低复发率,但临床需要关注不良反应的发生。

[关键词] 卒中;脂蛋白类,LDL;羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂 doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2021.08.018

脑卒中为目前世界范围内重大致死性疾病,其中以缺血性脑卒中最常见,且在我国已成为首要死亡原因[1-2]。缺血性脑卒中主要病理基础为动脉粥样硬化,而低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)为血脂异常常规检查项目,由一类大小及密度不一的脂蛋白构成,依据大小、密度、理化性质、代谢特点及致动脉硬化作用不同可分为A型(大而轻LDL)及B型(小而密LDL)2个主要类型,小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein,sdLDL)被认为是导致动脉粥样硬化性的脂蛋白[3]。较多前瞻性及回顾性研究[4-5]均表明,sdLDL为心血管疾病独立危险因子,与颈动脉粥样硬化斑块稳定性有密切联系。徐竞等[6]的研究发现,血清小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C)水平对脑梗死老年患者随访1年发生终点事件有显著预测价值,当血清sdLDL-C为1.31 mmol/L时,其预测随访1年时发生终点事件的敏感度及特异度均在80.0%以上。而作为急性缺血性脑梗死的治疗,瑞舒伐他汀可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块,提高治疗效果,但其需要治疗剂量较大,长期应用可能导致肝损害、横纹肌溶解等不良反应,因而如何把握瑞舒伐他汀用量成为临床研究重点[7]。本文主要探讨不同剂量瑞舒伐他汀对缺血性卒中患者sdLDL及复发率等的影响,以期为临床合理用药提供参考。现将结果报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1 一般资料 选择南京医科大学附属逸夫医院2018年1—6月期间医院收治的缺血性卒中患者300例为研究对象,依据随机数字表法将其分为观察组(n=160,使用20 mg瑞舒伐他汀治疗)、对照组(n=140,使用10 mg瑞舒伐他汀治疗),两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

组别例数性别(例数)男性女性年龄(x-±s,岁)基础疾病(例数)高血压高脂血症糖尿病心房颤动吸烟(例数)饮酒史(例数)既往卒中史(例数)对照组140855569.01±6.91869235104522125观察组160956568.59±6.94939838144628108χ2/t值0.0560.5240.3390.6410.0630.2020.4070.1710.041P值0.8130.6010.5610.4230.8010.6090.5240.6790.839

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准:①均符合缺血性脑卒中诊断标准,患者急性起病,且伴有局灶神经缺损,症状与体征持续24 h以上,在予以超声、血常规、尿常规、X线等检查后排除心肝肺肾等器质性功能损伤病变;②超声检查提示存在颈动脉易损斑块,且符合多普勒超声分类标准;③一般资料完整,且能配合完成随访并定期复查。排除标准:①合并意识障碍、肿瘤、急慢性感染或自身免疫性疾病者;②合并严重心肝肾功能障碍等影响缺血性卒中进展者;③对他汀类药物不耐受或不依从,难以保证试验期间按规定完成用药或随访期间脱落者;④妊娠及哺乳期患者。

1.3 治疗方法 所有患者在确诊后予以常规药物治疗,主要包括硫酸氢氯吡格雷片、血栓通、脑活素等。在常规缺血性卒中治疗基础上,观察组予以大剂量瑞舒伐他汀钙片(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20143337,规格:5 mg),20 mg/d,每晚1次,口服;对照组予以常规剂量(10 mg/d)瑞舒伐他汀钙片(厂家与规格同观察组)治疗[8],每晚1次,口服。两组均连续治疗6个月。于出院后1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月及24个月复查,观察治疗效果。

1.4 观察指标

1.4.1 血脂监测 于治疗前、出院后1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24 个月内清晨空腹12 h安静状态下以惰性分离胶促凝管采集静脉血3 mL,3 000 r/min离心30 min,分离血清,储存在-70 ℃待测。采用全自动生化分析仪(日立7600)测定总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、LDL、sdLDL水平,试剂盒均由浙江东欧诊断产品有限公司提供。

1.4.2 颈动脉超声检查 采用飞利浦HD15型彩色多普勒超声诊断仪测定两组治疗前、出院后1个月、3个月、6个月、12个月、24个月颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness,IMT),探头频率为5~12 MHz,测3次后取平均值,同时采用Crouse法[9]评估斑块面积,即每个斑块的3条直径,选择数值最大的2条径线为长与宽,相乘得出斑块面积。

1.4.3 神经功能评估 采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(national institutes of health neurological deficit score,NIHSS)[10]评估两组治疗前、出院后1个月、3个月、6个月、12个月及24个月时的神经功能,该表含11个条目,总分45分,得分越高,越严重。

1.4.4 复发率及不良反应发生率 记录两组随访2年内复发率、不良反应发生率。其中,复发指神经功能损伤稳定或者改善持续24 h以上,再次出现新的神经系统功能损伤指征并符合缺血性脑卒中的诊断标准,脑卒中复发率=(短暂性脑缺血例数+脑梗死复发例数+脑出血例数)/总例数×100%[11];不良反应包括咽炎、头痛、肌痛[12]

1.4.5 炎症反应评估 采用上述方法采集空腹静脉血2 mL,离心分离血清,应用酶联免疫吸附试验测定C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平,测定时严格依据试剂盒说明书进行操作。

1.5 统计学方法 应用SPSS23.0软件对所获取的数据进行统计学处理。计数资料组间比较采用χ2检验;计量资料采用独立样本t检验;组内不同时间点计量资料比较采用重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂水平变化比较 出院后两组血脂水平均明显改善,且观察组出院后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月时TC、TG、LDL、sdLDL水平显著低于对照组,而HDL高于对照组(P<0.05),两组治疗前、出院后1个月血脂各项比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平变化比较

组别 例数TC(mmol/L)治疗前出院后1个月出院后2个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后18个月出院后24个月对照组 1405.45±0.555.20±0.524.41±0.464.12±0.434.09±0.424.01±0.453.87±0.393.46±0.38观察组 1605.42±0.565.18±0.534.43±0.483.78±0.393.59±0.373.48±0.363.06±0.323.02±0.35组间 F值=15.874 P值<0.001时点间 F值=23.647 P值<0.001组间·时点间F值=153.412 P值<0.001组别 例数TG(mmol/L)治疗前出院后1个月出院后2个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后18个月出院后24个月对照组 1402.98±0.312.86±0.282.78±0.282.75±0.272.67±0.282.57±0.262.43±0.262.14±0.23观察组 1602.96±0.342.85±0.292.77±0.292.54±0.262.35±0.242.31±0.262.28±0.242.06±0.25组间 F值=23.698 P值<0.001时点间 F值=17.324 P值<0.001组间·时点间F值=58.754 P值<0.001组别 例数HDL(mmol/L)治疗前出院后1个月出院后2个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后18个月出院后24个月对照组 1401.29±0.121.31±0.141.32±0.131.30±0.131.30±0.141.34±0.151.38±0.141.39±0.14观察组 1601.28±0.131.30±0.141.33±0.141.34±0.141.37±0.141.39±0.141.42±0.151.44±0.15组间 F值=78.113 P值<0.001时点间 F值=8.024 P值=0.005组间·时点间F值=36.578 P值<0.001组别 例数LDL(mmol/L)治疗前出院后1个月出院后2个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后18个月出院后24个月对照组 1404.08±0.414.00±0.453.87±0.383.54±0.363.04±0.342.57±0.282.43±0.252.24±0.26观察组1604.07±0.424.01±0.443.89±0.393.17±0.342.75±0.292.48±0.262.23±0.252.18±0.22组间 F值=6.748 P值=0.011时点间 F值=40.214 P值<0.001组间·时点间F值=26.572 P值<0.001组别 例数sdLDL(mmol/L)治疗前出院后1个月出院后2个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后18个月出院后24个月对照组 1400.55±0.060.53±0.050.52±0.040.50±0.050.48±0.050.45±0.030.41±0.040.38±0.04观察组 1600.54±0.050.52±0.050.51±0.050.47±0.040.43±0.040.39±0.040.35±0.030.32±0.04组间 F值=15.674 P值<0.001时点间 F值=85.417 P值<0.001组间·时点间F值=36.471 P值<0.001

2.2 两组治疗前后IMT、斑块面积比较 观察组出院后3个月、6个月、12个月、24个月IMT、斑块面积低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后IMT、斑块面积比较

组别 例数IMT(mm)治疗前出院后1个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后24个月对照组 1401.57±0.151.55±0.161.53±0.151.49±0.151.45±0.131.40±0.15观察组 1601.58±0.161.56±0.161.49±0.151.45±0.161.40±0.151.35±0.14组间 F值=10.157 P值<0.001时点间 F值=32.564 P值<0.001组间·时点间F值=75.413 P值<0.001组别 例数斑块面积(mm2)治疗前出院后1个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后24个月对照组 1400.63±0.050.57±0.050.58±0.040.54±0.060.53±0.050.50±0.05观察组 1600.62±0.050.58±0.050.52±0.050.49±0.050.47±0.060.46±0.05组间 F值=35.574 P值<0.001时点间 F值=15.748 P值<0.001组间·时点间F值=8.745 P值=0.002

2.3 两组治疗前后NIHSS评分比较 观察组出院后3个月、6个月、12个月、24个月NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后NIHSS评分比较 分)

组别 例数治疗前出院后1个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后24个月对照组 1405.87±0.595.43±0.555.11±0.534.89±0.494.57±0.464.21±0.43观察组 1605.88±0.585.45±0.545.26±0.535.13±0.524.88±0.504.58±0.47组间 F值=11.574 P值<0.001时点间 F值=26.187 P值<0.001组间·时点间F值=13.687 P值<0.001

2.4 两组复发率、不良反应发生率比较 观察组复发率显著低于对照组,而不良反应发生率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组复发率、不良反应发生率比较 (例数,%)

组别例数复发率不良反应咽炎头痛肌痛发生率对照组14032(22.86)4(2.85)2(1.43)2(1.43)8(5.71)观察组1609(5.62)8(5.00)7(4.37)8(5.00)23(14.37)χ2值18.7926.044P值<0.0010.014

2.5 两组治疗前后炎症反应比较 观察组出院后6个月、12个月、24个月CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照组(P<0.05),两组其他时点CRP、TNF-α、IL-6水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后炎症反应比较

组别 例数CRP(mg/L)治疗前出院后1个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后24个月对照组 1408.20±0.817.89±0.797.54±0.767.04±0.726.89±0.716.14±0.63观察组 1608.19±0.827.86±0.787.51±0.756.85±0.696.21±0.655.24±0.55组间 F值=71.542 P值<0.001时点间 F值=12.634 P值<0.001组间·时点间F值=357.412 P值<0.001组别 例数TNF-α(μg/L)治疗前出院后1个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后24个月对照组 1403.31±0.353.16±0.343.11±0.322.85±0.292.47±0.262.36±0.24观察组 1603.30±0.343.14±0.323.09±0.322.68±0.282.23±0.252.15±0.23组间 F值=40.128 P值<0.001时点间 F值=5.714 P值=0.022组间·时点间F值=55.798 P值<0.001组别 例数IL-6(ng/L)治疗前出院后1个月出院后3个月出院后6个月出院后12个月出院后24个月对照组 14089.82±8.9985.45±8.5583.48±8.4479.15±7.9676.85±7.7373.69±7.38观察组 16089.74±9.1585.41±8.5683.39±8.2776.54±7.7974.41±7.4870.53±7.18组间 F值=42.771 P值<0.001时点间 F值=5.897 P值=0.016组间·时点间F值=30.155 P值<0.001

3 讨 论

脑卒中有较高的发病率、致死率和复发率,其中缺血性脑卒中是最常见的类型,约占全部脑卒中的60%~80%,可导致局部脑组织缺血性坏死并出现相应神经功能缺损[13],目前主要采用瑞舒伐他汀等他汀类药物进行治疗。缺血性脑卒中的基本病因是动脉硬化,脂代谢异常是动脉硬化的危险因素,而LDL由不同颗粒组成,可分为2种亚型,其中颗粒较小、密度接近3.12 kg/L为B型,即sdLDL,有较强致动脉粥样硬化作用,是脑血管疾病发生的独立危险因素,其浓度水平变化要早于其他脂类代谢指标,具有重要临床意义[14]。sdLDL易氧化,且清除缓慢,更易进入动脉管壁,促进泡沫细胞形成,因而为公认的致动脉粥样硬化脂蛋白[15],毛相杰等[16]发现,9个缺血性脑卒中关联位点与245个LDL关联位点,并初步鉴定8个缺血性脑卒中与LDL共享的多效性位点,因而sdLDL含量上升也有可能提示病情恶化,其动态变化是显示治疗效果的一项敏感指标,能有效监测病情变化,但目前关于缺血性卒中患者sdLDL水平与其他汀类药物剂量及复发的关系研究甚少。

以往相关研究显示,血脂水平与颈动脉粥样硬化斑块风险呈正相关,而TC、TG、HDL、LDL为血脂异常的常规检测项目[17]。本研究探讨了不同剂量瑞舒伐他汀对缺血性卒中患者sdLDL及复发率等的影响,结果显示,采用大剂量瑞舒伐他汀治疗的观察组出院后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月时血脂各指标水平显著优于对照组,表明大剂量瑞舒伐他汀治疗缺血性卒中对患者血脂的近远期改善效果均优于常规剂量,这与既往凌莉萍[18]的研究结果相近。

sdLDL颗粒小,颗粒表面极性分子减少,与动脉内膜上蛋白聚糖亲和力高,易于黏附和沉积在动脉血管壁而进入血管内皮细胞,且易和糖蛋白结合而启动胆固醇在动脉壁的沉积,此外sdLDL与LDL受体亲和力低,不易被清除,继而更易被氧化修饰,刺激巨噬细胞摄入脂质形成泡沫细胞,引发动脉粥样硬化病变的形成[19]。既往有研究[20]指出,血清sdLDL-C水平有望作为短暂性脑缺血发作患者再发卒中风险评估的新指标(OR=2.84,95%CI:1.42~5.70,P=0.003)。褚玲等[21]的研究显示,血清sdLDL水平可较好预测急性脑梗死患者短期发生脑卒中的危险性。本研究发现,出院后两组患者sdLDL水平均明显改善,且观察组出院后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月时sdLDL水平低于对照组,表明大剂量(20 mg)瑞舒伐他汀治疗缺血性卒中对其sdLDL水平的改善效果优于10 mg瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀为一种氨基嘧啶衍生物,其与同类他汀类药物比较,对肝脏羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制作用和调制作用均较强,能竞争性抑制肝细胞胆固醇合成,且加速LDL降解,有高度肝选择性、较长半衰期及不经细胞色素P450代谢的优点,且有更好的升高HDL作用,其升幅可达7.7%~9.6%,因此适当增加瑞舒伐他汀用量对sdLDL也有较好改善作用[22]

缺血性卒中患者的颈内外动脉分叉可因血流切应力出现损伤而形成斑块,此为缺血性脑血管病发病的重要因素[23]。本研究发现,观察组出院后3个月、6个月、12个月、24个月的IMT及斑块面积显著低于对照组,表明20 mg瑞舒伐他汀对缺血性卒中患者颈动脉斑块改善效果较常规剂量更好。既往王新等[24]的研究也发现,瑞舒伐他汀有显著的降脂作用,其可消除或稳定颈动脉易损斑块,减少缺血性卒中事件,其中瑞舒伐他汀20 mg/d的作用优于10 mg/d。可能是因为他汀类药物瑞舒伐他汀可经减少血中氧化LDL的生存,而明显缩小斑块内脂核,减少斑块表面张力,从而达到稳定斑块的目的,并使其退缩动脉,长期大剂量应用瑞舒伐他汀可预防缺血性卒中患者主动脉弓斑块进展,继而帮助改善患者预后[25]

缺血性卒中患者血管壁中炎性细胞因子如CRP、TNF-α、IL-6等均可出现沉积,导致血管痉挛、脂质代谢出现异常,促进形成血栓。本研究发现,观察组出院后6个月、12个月、24个月CRP、TNF-α、IL-6水平低于对照组,与既往靳丽丽等[26]的研究有相似之处。瑞舒伐他汀不仅可降低血清TC,还可发挥抗氧化、抗炎等作用,且其降脂效果明显、选择性高、肝脏代谢少,长期应用可强化降脂效果,其也可调节一氧化氮合酶表达水平而改善患者内皮功能,并缓解缺血造成的炎症反应,限制白细胞向受损脑细胞迁移,从而促进缺血组织血管再生,在脑缺血后也能促进神经元生成、新生血管生成及突触重构[27],因此本研究中观察组出院后3个月、6个月、12个月、24个月NIHSS评分均显著低于对照组。

在复发率及不良反应方面,既往龙发青等[28]发现,20 mg瑞舒伐他汀(加倍组)缺血性脑卒中复发率5.66%低于常规组(10 mg瑞舒伐他汀)的22.92%,但加倍组不良反应发生率28.30%高于常规组4.17%。Heo等[29]发现,尽管瑞舒伐他汀降低急性脑卒中复发的疗效尚不明确,但他汀类药物的使用是安全的,可以减少出血性转化。本研究观察组复发率低于对照组,而不良反应发生率高于对照组,与上述研究一致,证实大剂量瑞舒伐他汀(20 mg)治疗缺血性卒中可减少卒中复发风险。虽然观察组不良反应有增加趋势,但患者均可耐受,这也提示在大剂量他汀类药物治疗期间应严密监测相关不良反应,并及时予以对症处理。

综上所述,瑞舒伐他汀剂量加倍后治疗缺血性卒中疗效较好,能明显调节sdLDL等血脂水平,改善颈动脉易损斑块、神经功能,减少炎症反应并降低复发率,但临床需要关注不良反应的发生。

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[收稿日期]2021-01-21

[基金项目]国家重点研发计划项目(2020YPC2008500)

[作者简介]黄建(1982-),男,江苏盐城人,南京医科大学附属逸夫医院副主任医师, 医学学士,从事心脑血管疾病康复研究。

*通信作者。E-mail:jiangzh3721@qq.com

[中图分类号] R743.31

[文献标志码] A

[文章编号] 1007-3205(2021)08-0950-06

(本文编辑:杜媛鲲)