在重症监护病房(intensive care unit，ICU)血液动力学不稳定的危重症患者行血液净化治疗时首选持续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)，因ICU患者有出血及肝素导致的血小板减少的风险，使肝素抗凝的使用受到一定的限制。2012年KIDIGO指南推荐对于急性肾损伤的患者行CRRT时的抗凝首选局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)[1]。以往的研究RCA显著延长了滤过器的使用寿命[2]，减少了出血并发症，对尿毒症和酸碱状态提供了良好的控制，且在儿科患者中也有广泛应用[3]。RCA对于大多数肝功能受损的患者也是安全的，而对于那些有严重的多器官功能障碍和高乳酸血症的患者必须谨慎[4]，但以往的研究都为小样本的非随机对照研究，对于危重患者CRRT的抗凝问题，RCA仍是目前研究的热点。为进一步探讨RCA在ICU危重患者持续静脉静脉血液滤过中的应用价值，笔者回顾性分析需行CRRT治疗的668例危重患者的临床资料，观察两组不同抗凝方式的有效性及安全性，旨在为ICU广泛应用提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2013年10月—2019 年10月在邯郸市第一医院重症科就诊需行CRRT治疗且模式为连续静脉静脉血液滤过(continuous venous hemofiltration，CVVH)的危重患者668例的临床资料，依据抗凝方式不同分为RCA组370例和肝素抗凝组298例。纳入标准：①于我科住院需行CRRT治疗，且模式为CVVH的危重患者；②年龄>18岁。排除标准：①枸橼酸及普通肝素过敏；②观察前12 h应用抗凝剂及各种影响患者凝血的药物；③CRRT前凝血功能异常。本研究经医院伦理委员会审批通过。
1.2 方法 记录患者的一般临床资料，包括性别、年龄、急性生理和慢性健康(acute physiology and chronic health，APACHEⅡ)评分、CRRT治疗原因、滤器寿命，滤器中止应用的原因、两种抗凝方式相关的并发症。
1.3 CRRT及抗凝方案
1.3.1 CRRT血管通路及置换液配方 通路为股静脉留置12 F双腔血液透析导管(广东百合医疗科技股份有限公司)，血液净化机为日本旭化成可乐丽医疗株式会社生产的ACH-10，滤器均为费森尤斯人工合成膜血液滤过器AV600S。参照南京军区总医院port配方自行配制置换液，RCA时置换液中不含钙，且结合泵入枸橼酸的量，相应减少5%碳酸氢钠用量。
1.3.2 枸橼酸抗凝方案 输血用枸橼酸钠注射液(上海输血技术有限公司)的初始泵速为血流速的1.2～1.5倍，开始抗凝后30～60 min监测滤器后钙离子浓度，根据滤器后游离钙浓度调整枸橼酸抗凝液泵速，维持滤器后游离钙浓度在0.2～0.4 mmol/L，抗凝达标后每隔4 h监测滤器后钙离子浓度。在锁骨下静脉导管处泵入10%葡萄糖酸钙注射液，监测动脉血气分析中游离钙浓度，调整10%葡萄糖酸钙注射液的用量，保持动血游离钙浓度为1.0～1.2 mmol/L。
1.3.3 肝素抗凝方案 首次负荷量1 000～3 000 U静脉滴注，在上机前5～10 min给予，然后以5～15 U·kg-1·h-1持续泵入，每间隔4～6 h检测一次活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)，根据结果，调整肝素钠输注速度，保持APTT于正常值的1.2～1.5倍。
1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0软件统计分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；Kaplan-Meier生存曲线应用Log-Rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料 两组性别、年龄、APACHE Ⅱ评分、CRRT治疗原因等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 两组一般资料的比较
Table 1 Comparison of general data between two groups
组别 例数男性(例数,%)年龄(x-±s,岁)APACHEⅡ评分(x-±s,分)CRRT治疗原因(例数,%)急性肾损伤慢性肾衰竭合并急性心力衰竭重症急性胰腺炎感染性休克乳酸酸酸中毒热射病糖尿病酮症酸中毒多器官功能衰竭枸橼酸抗凝组370221(59.7)59.8±17.320.4±4.0131(35.4)112(30.3)17(4.6)35(9.5)25(6.8)12(3.2)12(3.2)26(7.0)肝素抗凝组 298169(56.7)57.8±18.321.8±5.4109(36.5)77(25.8)19(6.4)25(8.4)23(7.7)13(4.4)8(2.7)24(8.1)χ2/t值0.6191.5740.0010.3671.5981.0270.2310.2290.5740.1770.252P值 0.4310.1160.8310.5450.2060.3110.6310.6320.4490.6740.616
2.2 滤器寿命的比较 RCA组滤器平均寿命(50.7±20.7)h长于普通肝素组(33.5±20.1)h，差异有统计学意义(t=11.100，P<0.001)，见图1。滤器寿命<24 h者所占比例，肝素抗凝组高于枸橼酸抗凝组，滤器寿命≥48 h者所占比例，肝素抗凝组低于枸橼酸抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05)；滤器寿命在24～48 h者，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 两组滤器寿命的比较
Table 2 Comparison of filter life between two groups (例数，%)
组别 例数<24h24～48h>48～72h肝素抗凝组 298129(43.3)101(33.9)68(22.8)枸橼酸抗凝组37046(12.4)141(38.1)183(49.5)χ2值 81.2821.27049.943P值 <0.0010.260<0.001
图1 两组滤器寿命的生存曲线
Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of filter life in two groups
2.3 血液滤过治疗中断原因的比较 分析两组血滤中断的原因，枸橼酸抗凝组过滤器凝血比例低于肝素抗凝组，达到治疗目的结束治疗下机比例高于肝素组，橼酸抗凝组治疗超过72 h需要更换滤器比例高于肝素抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者血液滤过治疗中断原因的比较
Table 3 Comparison of reasons for suspension of hemofiltration between two groups (例数，%)
组别 例数过滤器凝血达到治疗目的管路问题72h计划更换过滤器其他因素枸橼酸抗凝组37040(10.8)117(31.6)37(10.0)134(36.2)42(11.4)肝素抗凝组 298133(44.6)58(19.5)26(8.7)42(14.1)39(13.1)χ2值 98.37712.6200.31441.6270.467P值 <0.001<0.0010.575<0.0010.494
2.4 两组出血事件的比较 两组抗凝均无严重出血事件。枸橼酸抗凝组枸橼酸蓄积比例为3%，调整枸橼酸用量或血泵速度均可改善蓄积。
2.5 两组治疗结束后代谢性指标的标较 治疗后，两组血清总Ca2+、动脉血pH、游离Ca2+、Na+、HCO3-比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 两组CVVH治疗结束后代谢指标比较
Table 4 Comparison of metabolic indexes after CVVH treatment between two groups
组别 例数pHHCO3-总Ca2+游离Ca2+Na+枸橼酸抗凝组3707.42±0.2426.42±3.682.43±0.411.18±0.06142.5±11.5肝素抗凝组 2987.41±0.3025.19±3.742.47±0.401.16±0.07141.8±10.9t值 0.5210.6450.5101.8340.066P值 0.6400.4430.6320.0670.947
3 讨 论
目前，20%的ICU患者需要肾替代治疗，而CRRT是首选的血液净化技术,因其可对容量精确控制，稳定酸碱平衡和电解质紊乱，稳定患者血流动力学在ICU的AKI、脓毒症和多器官功能衰竭患者中广泛应用[5]。CRRT中断最常见的原因是体外循环凝血，这会降低治疗效果，而失血及体外循环的更换会增加治疗成本[6]，导致患者血流动力学不稳定，有研究显示采用双机换管法对连续性肾脏替代治疗患者上机以降低更换滤器对血流动力学的影响[7]，但科室血液净化设备需配备充足，因此有效的抗凝尤其重要。据调查肝素是被广泛应用且能熟练掌握的抗凝药物，多数急诊科在无禁忌情况下行CRRT时首选肝素抗凝49.68%，其次为RCA25.80%，和低分子肝素23.56%[8]，故国内急诊CRRT治疗时应用RCA情况仍不理想，对RCA的认识有待提高。在CRRT中全身给予肝素，会增加出血的风险。国内外研究提示，RCA对CRRT抗凝效果显著,可有效延长滤器使用寿命，改善患者肾功能，且不会影响患者凝血功能[2，9]。肝功能异常的患者，应用RCA也是相对安全的，但需密切监测患者的酸碱状态及电解质[10]。越来越多的研究证明，RCA是一种安全有效的抗凝方式，但都为小样本的非随机对照研究研究。
研究显示RCA在CVVHD模式较肝素抗凝有更长的滤器寿命，但可能出现代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、低钙血症等代谢并发症[11]，为进一步探讨RCA在危重患者CRRT中的有效性及安全性，本研究比较了RCA及肝素抗凝滤器寿命，血滤停止的原因以及与两种抗凝方式相关的代谢异常和出血并发症。
本研究结果显示，RCA组的滤器寿命明显长于肝素组，枸橼酸抗凝组36.2%的滤器因超过72 h而计划更换过滤器，肝素抗凝组只有14.1%，肝素治疗组44.6%因过滤器凝血而中止治疗，而局部枸橼酸组仅有10.8%，更进一步说明RCA方法较肝素治疗的透析器及管路的凝血事件发生率低，能保证置换液剂量，减少患者因频繁的上下机的血压波动，减少患者失血及耗材费用，减轻护士工作量，同时也减少了对于深静脉导管的操作次数，可能降低了导管感染的概率。RAC在ICU高出血风险患者血液净化治疗中的应用也效果显著[12]，其可有效改善ICU血液净化伴高出血风险的凝血指标,降低出血风险，为患者节约医疗费用，值得推广。目前临床工作中，直接监测枸橼酸浓度是不可行的，故以监测滤器后的钙离子浓度间接反映抗凝的有效性，枸橼酸起始剂量为4 mmol/L，滤器后钙离子范围为0.25～0.35 mmol/L，有研究报道，69.7%的患者在RCA-CVVHD启动时滤器后钙离子的浓度在靶范围内[13]，在12 h内，滤器后钙离子的浓度高于目标范围的患者比例从13.1%显著下降到7.8%，在最初低于、在目标范围或高于目标范围的滤器后钙离子患者之间，滤器的生存率没有显著差异，提示可以减少滤器后钙离子的监测频率。
本研究选择通过锁骨下静脉导管补充钙离子，密切监测滤器后离子钙的浓度、血清总钙、游离钙的浓度，调整钙离子的补充，治疗结束时枸橼酸抗凝组总钙、游离钙、钠离子、pH值与肝素组差异无统计学意义(P>0.05)。也有研究通过监测废液中钙离子的浓度，提出了数学模型来量化钙补充剂的需要，使RCA处方个性化，并简化CVVH模式下RCA的管理建立数学模型，补充体内丢失的钙，减少了钙的监测频率，减少了医疗费用[14-15]。因进入体内的枸橼酸可代谢为碳酸氢盐，代谢性碱中毒是RCA的并发症之一。在枸橼酸抗凝过程中，调整抗凝剂的用量后，也要相应调整置换液中碳酸氢钠的用量，以达到维持酸碱平衡的目的。
本研究显示枸橼酸蓄积发生率为3%，主要集中于血流动力学不稳定、多器官功能障碍患者，总钙/游离钙>2.5为枸橼酸蓄积的阈值，也有研究显示血乳酸增高也是早期发现枸橼酸蓄积的有效指标[16]，当枸橼酸蓄积时，相应调整下调枸橼酸钠用量、增加置换液速度、下调血流速度，均可达到抗凝效果。枸橼酸主要在肝脏、肾脏、骨骼肌的线粒体内[17]，经三羧酸循环代谢，严重低血压、低氧血症及肝功能障碍为RCA的相对禁忌证。
本研究为回顾性研究，危重症患者行CVVH时应用RCA，滤器寿命明显延长，减少了耗材的应用，无明显代谢并发症及出血风险，治疗过程中需监测滤器后钙离子浓度及人体钙离子浓度来保证抗凝的有效性及安全性，有望成为ICU患者CVVH治疗时的一线抗凝方式。
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