作为一种常见的慢性传染性疾病，结核病可累及全身各个器官，早期诊断存在不确定性[1]。结核病在全世界范围内发病率和病死率较高，其防控治理是一项重要的公共卫生问题[2]。结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由结核分枝杆菌感染所引起的脑膜和脊膜非化脓性的炎症性疾病，是结核病中预后最差的类型，分析TBM患者院内结局的影响因素对鉴别诊断及临床指导具有重要价值，也可对患者预后评估提供全面的参考[3]。本研究旨在探讨影响TBM患者近期预后的危险因素，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2005年—2019年在广东省深圳市第三人民医院、福建医科大学附属协和医院、福建医科大学附属闽东医院和惠州市第一人民医院住院治疗的TBM患者310例，其中疾病好转287例为疾病好转组，病死23例为病死组。
本研究已通过医院伦理委员会批准。
1.2 方法 本研究纳入的TBM患者的诊断标准符合以下一项或多项临床症状：头痛、易激惹、呕吐、发热、颈项强直、癫痫、局部神经损害表现、意识改变、昏睡。所有患者均符合2010国际结核病专家诊断共识的标准[4]，将TBM分为确定的TBM和高度可能的TBM的诊断标准[5-6]。
出院时临床结局判断标准为病死和疾病好转。其中病死为患者经治疗病情日趋加重直至死亡。 本研究中出现死亡的患者均和TBM相关。疾病好转为患者的临床症状得到改善或者痊愈，脑脊液检查的各项指标包括葡萄糖、蛋白含量、氯化物水平和细胞数好转或正常[7]。
1.3 纳入标准与排除标准 纳入标准为： ①根据病史、辅助检查等资料，确诊为TBM者；②病例出院时有明确临床结局(疾病好转或病死)者；③ 年龄1～80岁。排除标准：①自动出院或转院的结果不明确者；②合并有艾滋病等重大传染性疾病者；③近期有重大手术、外伤者；④使用免疫抑制剂者；⑤妊娠者；⑥近期合并急性脑梗死、缺血性心脏病、急性肝炎、各种类型糖尿病者；⑦伴随了类风湿关节炎等自身免疫性疾病者；⑧接受心脏或脑血管支架植入治疗者；⑨合并有脑部疾病如脑肿瘤、脑动静脉畸形者；⑩病前存在中重度精神心理疾病者。
1.4 资料收集 临床资料、临床体格检查和腰穿操作均由两名高年资主治医师进行，按照意识障碍标准分为清醒和意识障碍两种状态，其中有觉醒度改变的(包括嗜睡、昏睡、昏迷或意识不清)即为存在意识障碍。颅内压收集入院7 d内首次腰穿结果。脑脊液和血液实验室检查为收集入院7 d内首次获取的实验室检查资料，包括外周血化验结果如血糖、血氯化物、白细胞计数、淋巴细胞比率等。以及脑脊液常规和生化检查结果，如脑脊液颜色、白细胞计数、蛋白浓度、葡萄糖浓度、氯化物浓度等。头颅影像学检查为入院后首次头颅核磁共振检查结果。
1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件分析数据。非正态分析的计量资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验。危险因素分析采用二分类Logistic回归分析，多因素校正采用偏最大似然估计前进法。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组一般资料比较 病死组和疾病好转组性别、年龄、住院时间、体温等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。病死组入院时存在意识障碍、克氏征阳性和锥体束征阳性的发生率均高于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。病死组入院时外周血葡萄糖浓度显著高于疾病好转组，外周血白细胞计数高于疾病好转组，外周血淋巴细胞百分比显著低于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data between two groups
组别例数男性(例数,%)年龄[M(QR),岁]住院时间[M(QR),d]体温[M(QR),℃]意识障碍(例数,%)颈抵抗阳性(例数,%)克氏征阳性(例数,%)颅神经损害阳性(例数,%)锥体束征阳性(例数,%)病死组 2313(56.5)43(26)11(23)37.5(1.4)12(52.2)17(73.9)11(47.8)2(8.7)8(34.8)疾病好转组287163(56.8)32(28)24(23)37.0(1.5)73(25.4)175(61.0)81(28.2)9(3.1)45(15.7)χ2/Uc值0.0011.8662.2690.0737.6501.5123.9211.9235.482P值0.9800.0620.0230.9420.0060.2190.0480.1660.019组别例数葡萄糖[M(QR),mmol/L]氯化物[M(QR),mmol/L]白细胞计数[M(QR),109/L]中性粒细胞百分比[M(QR),%]淋巴细胞百分比[M(QR),%]单核细胞百分比[M(QR),%]病死组 238.0(5.3)97.0(12.5)13.03(8.57)90.1(3.3)4.3(5.1)5.5(4.0)疾病好转组2875.4(1.7)98.0(8.5)7.04(4.05)74.8(19.9)14.5(13.8)6.6(5.8)χ2/Uc值3.3380.6033.5161.9392.5960.605P值0.0010.547<0.0010.0530.0090.545
2.2 两组脑脊液生化检验结果比较 两组颅内压、白细胞计数、单核细胞百分比、中性粒细胞百分比、脑蛋白、脑葡萄糖、脑氯化物和腺苷脱氨酶水平差异无统计学意义(P>0.05)。病死组的脑脊液颜色有色(淡黄色、黄色或浑浊)的发生率高于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组脑脊液生化检验结果比较
Table 2 Comparison of biochemical test results of cerebrospinal fluid between two groups [M(QR)]
组别例数颅内压(cmH2O)脑脊液有颜色(例数,%)白细胞计数(106/L)单核细胞百分比(%)中性粒细胞百分比(%)病死组 23131.5(230.0)4(17.4)115.00(347.75)64.8(64.0)35.3(64.0)疾病好转组287200.0(145.0)12(4.2)184.00(338.00)57.6(48.1)41.4(47.0)Uc/χ2值1.7847.5910.8590.0250.553P值0.0740.0060.3900.9800.580组别例数脑蛋白(mg/L)脑葡萄糖(mmol/L)脑氯化物(mmol/L)腺苷脱氨酶(U/L)病死组 232 888.5(130.5)2.4(1.8)111.0(19.2)8.8(17.8)疾病好转组2871 354.5(88.2)2.1(1.5)113.6(11.0)6.1(5.7)Uc/χ2值0.4400.8421.4681.292P值0.6600.4000.1420.196
1 cmH2O=0.098 kPa
2.3 两组头颅影像学检查结果比较 病死组和疾病好转组脑膜强化阳性、脑梗死阳性和颅内高信号比较差异无统计学意义(P>0.05)。病死组的脑积水阳性发生率高于疾病好转组，脑结核瘤阳性发生率低于疾病好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 两组头颅影像学检查结果比较
Table 3 Comparison of head imaging examination
results between two groups (例数)
组别例数脑积水阳性脑膜强化阳性脑梗死阳性结核瘤阳性颅内高信号病死组 23975012疾病好转组28742121688108χ2值9.2961.2080.045278.8261.898P值0.0020.2720.832<0.0010.168
2.4 多因素Logistic回归分析结果 将单因素分析中差异有统计学意义的意识障碍、克氏征阳性、锥体束征阳性、外周血白细胞计数、外周血淋巴细胞百分比、血糖、脑脊液颜色(有色)、脑积水阳性、脑结核瘤阳性9个因素引入多变量二分类Logistic回归模型中，其中白细胞计数、淋巴细胞百分比和血糖均为连续型计量资料，多因素分析结果显示，入院时的外周血白细胞计数、外周血淋巴细胞百分比以及血糖为影响TBM患者近期预后的独立危险因素(P<0.05)。见表4。
表4 多因素Logistic回归分析结果
Table 4 Results of multivariate Logistic regression analysis
项目 回归系数标准误Wald χ2值P值OR值95%CI血白细胞 -0.280.678.120.0040.750.62～0.91血淋巴细胞百分比 0.200.774.110.0451.221.00～1.48血糖 -1.120.3216.810.0010.330.17～0.61
3 讨 论
目前，TBM患者的诊断和预后评估仍缺乏明确的标准，对诊断明确的TBM患者进行院内结局的短期预后的风险分析，有助于对患者治疗的选择和预后的评估[8]。
本研究结果显示，意识障碍、克氏征阳性、锥体束征阳性、外周血白细胞计数、外周血淋巴细胞百分比、脑脊液颜色(有色)、脑积水阳性、脑结核瘤阳性可能与TBM患者的预后有关。病死组的克氏征阳性、锥体束征阳性、脑脊液颜色呈有色(淡黄色或黄色)的发生率高于预后疾病好转组，可能是由于患者的脑实质和血脑屏障破坏严重，炎症反应强，因此预后不良[9]。由于TBM患者具有病程长、病理机制不明确和宿主的免疫变异等特点，TBM患者的预后难以预测。与疾病好转的TBM患者比较，病死组的年龄较大，入院时精神状态、潜在的共病和白细胞增多的可能性更大[10]。研究表明，疾病分期、颅神经麻痹[11]、局灶性无力、入院时癫痫或昏迷等4项临床指标以及脑积水、梗死和结核瘤等放射学体征已被评估为TBM死亡和神经后遗症的预测因素[12]。Gu等[13]研究显示高龄、意识障碍、入院时格拉斯哥昏迷指数评分低、合并脑积水是TBM的独立危险因素，对于有危险因素的患者，应及时行诊断性抗结核治疗和合理的激素治疗，以降低病死率和致残率。Raut等[14]研究显示大约2/3的TBM患者出现脑积水，对预后造成不良影响。张莉等[15]研究表明患者外周神经功能障碍、颅神经麻痹、脑脊液蛋白含量升高为TBM预后不良的独立危险因素，本研究与其结果基本一致。说明意识障碍对TBM患者的恢复具有较差的影响。
另有研究显示脑梗死是TBM病死的独立预测因素[16]。TBM患者的脑梗死主要累及穿支血管和皮质分支血管，而非“结核区”和“缺血区”血管。TBM脑梗死跟治疗3个月时较差的预后有关，而与6个月时较差的预后无关[17]，可能是由于基底神经节腔隙性卒中发生率高，与大卒中比较预后较好。
多因素的Logistic回归分析结果表明，入院时外周血白细胞计数和外周血淋巴细胞百分比及血糖是影响TBM患者院内不良结局(死亡)的独立危险因素。较高的外周血白细胞计数、较低的外周血淋巴细胞比率和较高的血糖预测较差的短期预后。既往研究结果表明，细胞免疫应答在控制结核分枝杆菌感染中发挥关键作用，然而和其相关的免疫学机制尚未完全阐明。众所周知，CD4+和CD8+ T淋巴细胞亚群，尤其是CD4+在结核分枝杆菌的免疫中发挥非常重要的作用。Yasar等[18]研究认为，TBM病死患者外周血白细胞增多的可能性更大，是TBM病死最重要的预测因素，本研究与其一致。Wang等[19]认为TBM患者外周血单核细胞与淋巴细胞的比例<9%或>25%是活动性结核病的预测指标。外周血单核细胞与淋巴细胞的比值与多种疾病的预后有关，包括多种类型的癌症、HIV和肺结核。然而，在未感染艾滋病病毒的患者中，病死率与较高的脑脊液中性粒细胞计数相关[20]。本研究结果显示，血糖升高也是TBM患者预后不良的独立预测因素，考虑跟内分泌代谢紊乱、长期使用糖皮质激素治疗结核、炎症反应的影响等有关，但需要进一步研究验证。
本研究仍有一定的局限性，首先入组的临床结局较差的研究患者相对较少，尚没有在大样本中评估TBM患者近期预后的影响因素；其次，研究设计为回顾性的分析，无法避免结果出现偏倚。本研究的结论尚需要大样本，前瞻性临床研究进一步验证。
[1] 张鹏,张迪,李向科,等.降钙素原水平与髋关节结核病变严重程度及预后的相关性研究[J].河北医科大学学报,2020,41(4):405-408.
[2] Hernandez-Solis A,Gonzalez-Villa M,Cicero-Sabido R,et al. Identificacion de Mycobacterium bovis en pacientes con diagnostico de tuberculosis pulmonary extrapulmonar[J]. Gac Med Mex,2019,155(6):608-612.
[3] Pruthi N,Vora TK,Shukla DP. Craniovertebral junction arachnoiditis:an unusual sequelae to tuberculous meningitis[J]. J Neurosci Rural Pract,2019,10(4):711-714.
[4] Marais S,Thwaites G,Schoeman JF,et al. Tuberculous meningitis:a uniform case definition for use in clinical research[J]. Lancet Infect Dis,2010,10(11):803-812.
[5] Bahr NC,Marais S,Caws M,et al. GeneXpert MTB/Rif to diagnose tuberculous meningitis:perhaps the first test but not the last[J]. Clin Infect Dis,2016,62(9):1133-1135.
[6] Sosa LE,Njie GJ,Lobato MN,et al. Tuberculosis screening,testing,and treatment of U.S. health care personnel:recommendations from the national tuberculosis controllers association and CDC,2019[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2019,68(19):439-443.
[7] Lewinsohn DM,Leonard MK,LoBue PA,et al. Official American thoracic society/infectious diseases society of america/centers for disease control and prevention clinical practice guidelines:diagnosis of tuberculosis in adults and children[J]. Clin Infect Dis,2017,64(2):111-115.
[8] Wang MG,Luo L,Zhang Y,et al. Treatment outcomes of tuberculous meningitis in adults:a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Pulm Med,2019,19(1):200.
[9] Paliwal VK,Das A,Anand S,et al. Intravenous steroid days and predictors of early oral steroid administration in tuberculous meningitis:a retrospective study[J]. Am J Trop Med Hyg,2019,101(5):1083-1086.
[10] Colas RA,Nhat LTH,Thuong NTT,et al. Proresolving mediator profiles in cerebrospinal fluid are linked with disease severity and outcome in adults with tuberculous meningitis[J]. Faseb J,2019,33(11):13028-13039.
[11] Misra UK,Kalita J,Roy AK,et al. Role of clinical,radiological,and neurophysiological changes in predicting the outcome of tuberculous meningitis:a multivariable analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2000,68(3):300-303.
[12] Springer P,Swanevelder S,van Toorn R,et al. Cerebral infarction and neurodevelopmental outcome in childhood tuberculous meningitis[J]. Eur J Paediatr Neurol,2009,13(4):343-349.
[13] Gu J,Xiao H,Wu F,et al. Prognostic factors of tuberculous meningitis:a single-center study[J]. Int J Clin Exp Med,2015,8(3):4487-4493.
[14] Raut T,Garg RK,Jain A,et al. Hydrocephalus in tuberculous meningitis:Incidence,its predictive factors and impact on the prognosis[J]. J Infect,2013,66(4):330-337.
[15] 张莉,马雪娇,李家斌.42例结核性脑膜炎临床特征及预后影响因素分析[J].热带医学杂志,2020,20(5):667-670.
[16] Wasay M,Khan M,Farooq S,et al. Frequency and Impact of cerebral infarctions in patients with tuberculous meningitis[J]. Stroke,2018,49(10):2288-2293.
[17] Tai MS,Viswanathan S,Rahmat K,et al. Cerebral infarction pattern in tuberculous meningitis[J]. Sci Rep,2016,6:38802.
[18] Yasar KK,Pehlivanoglu F,Sengoz G. Predictors of mortality in tuberculous meningitis:a multivariate analysis of 160 cases[J]. Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(10):1330-1335.
[19] Wang J,Yin Y,Wang X,et al. Ratio of monocytes to lymphocytes in peripheral blood in patients diagnosed with active tuberculosis[J]. Braz J Infect Dis,2015,19(2):125-131.
[20] Singh AK,Malhotra HS,Garg RK,et al. Paradoxical reaction in tuberculous meningitis:presentation,predictors and impact on prognosis[J]. BMC Infect Dis,2016,16:306.