肺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其中小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占所有肺癌的10%～20%。SCLC具有生长速度快，早期易转移，预后差的一类特殊癌症，SCLC对初期化疗、放疗较为敏感[1]。多数学者认为，早期SCLC患者采用手术治疗较非手术治疗获益更多且TNM分期在Ⅰ～Ⅱ期的SCLC患者5年内生存率优于非手术治疗[2-3]。需要指出的是，早期SCLC治疗效果及预后生存预测的肿瘤标志物有待深入研究。当前关于SCLC的肿瘤标志物指南推荐的主要是胃泌素释放肽前体(pro-gastrin releasing peptide，Pro-GRP)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，这两种标志物对SCLC及其预后具有一定的预测价值[4]，但仍存在一定的假阳性率，且该指标特异性较差。Hsp70作为热休克蛋白家族一员[5]，在多种类型恶性肿瘤中呈高表达状态，但是否与早期SCLC预后有关是值得研究的。功能成像已经用于肿瘤的诊断，其对于早期肿瘤的诊断敏感度相对较高。正电子发射断层扫描(positron emission on tomography，PET)能够显示机体病灶组织细胞代谢、增殖情况，是敏感度非常高且评价肿瘤生物学特性较为先进的分子影像技术[6]。18F脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET相关代谢参数，如MTV、iSUV、SUVmean、SUVmax等肿瘤发生发展相关，但是目前尚缺少研究报道Hsp70及功能成像参数与癌证之间的关系。本研究旨在分析18F-FDG PET/CT相关功能参数及Hsp70与早期LD-SCLC的预后关系，为有效提高SCLC患者预后生存率提供技术支持。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2010年3月—2014年10月在我院接受治疗的早期局限性小细胞肺癌(limited-disease small cell lung cancer，LD-SCLC)患者(LD-SCLC组)的临床及随至2019年10月30日有关资料。入选标准为：①符合第八版肺癌TNM分期指南中有关LD-SCLC有关诊断标准；②具有完整的病史资料及随访记录；③术后病理组织明确诊断结果；通过增强CT、颅脑MRI、锁骨上与颈部淋巴结超声及骨扫描等证实排除其他部位肿瘤；④根据“第八版肺癌TNM分期指南”进行分类，其中Ⅰ～Ⅱ期患者纳入本研究。排除标准：①ED-SCLC患者；②术前放化疗或者其他治疗手段者；③无法确定手术或放化疗状态；④根据“第八版肺癌TNM分期指南”，无法确定TNM分期者或者TNM分期在Ⅲ期及以上者；⑤临床资料不完整或伴有其他恶性肿瘤者；⑥存在严重或者不能控制的基础性疾病，如严重的糖尿病、不稳定型心绞痛、肝肾功能不全者。纳入符合标准的LD-SCLC患者57例，男性36例，女性21例，年龄59～79岁，平均(66.59±11.24)岁，根据TNM分期分为Ⅰ期32例，Ⅱ期25例。另选取同期来我院经检查各项指标均正常的健康人员57例作为对照(NC组)，男性31例，女性26例，年龄58～78岁，平均(66.54±10.33)岁，2组性别、年龄、吸烟指数差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 2组一般资料比较
Table 1 Comparison of general data between two groups (n=57)
组别性别(例数)男性女性年龄(x-±s,岁)吸烟指数(例数,%)≥400<400NC组312666.54±10.3335(61.40)22(38.60)LD-SCLC组362166.59±11.2438(66.67)19(33.33) χ2/t值0.9050.6210.1520.152 P值0.3410.3550.6960.693
1.2 手术方法 57例LD-SCLC患者均经手术+放化疗进行治疗。其中，手术方式依据术前评估及术中观察行一侧全肺叶切除术或部分肺叶切除术(包括支气管袖状肺叶切除术)，同时行肺门、纵膈淋巴结清扫术；化疗方式则根据手术情况以及患者自身耐受情况进行治疗，化疗3周。25例患者采用EP化疗方案：第1～3天顺铂30 mg/m2，第1～5天足叶乙甙100 mg/m2；32例患者采用CE化疗方案：第1天卡铂AUC 5.0～6.0，第1～5天足叶乙甙100 mg/m2。化疗方案需要根据患者情况进行调整。40例患者待化疗治疗首次不良反应缓解后采用放疗进行预防性头颅放射，1.5 Gy，1次/d的常规分割放疗，总剂量不超过30 Gy，剩余17例患者因体力状况评分(performance status，PS)在2分以上或者患者因年龄原因不适合接受放疗。
1.3 临床资料收集及相关生化指标检测 临床收集的资料有年龄、性别、吸烟指数、肿瘤直径、TNM分期等。治疗前抽取所有研究对象肘静脉血，离心后获得血清。检测的指标有血清胃泌素释放肽前体(pro-gastrin releasing peptide，Pro-GRP)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)以及热休克蛋白70(heat shock protein 70，Hsp70)。采用电化学发光免疫法检测Pro-GRP、NSE，酶法检测LDH，ELISA法检测Hsp70。
1.4 18F-FDG PET/CT扫描分析 采用Discovery LS型PET/CT(美国GE公司)进行扫描。患者在扫描前需要禁食至少6 h以及控制血糖在6.59 mmol/L以下，开启静脉通道，设置留置针。将18F-FDG(300-400MBq)通过静脉通道迅速注入，而后饮下500 mL水从而促进18F-FDG代谢。准确记录每次注射放射性核素体积、注射时间以及注射前核素活度等。研究对象在休息60 min后取平卧位，开始扫描全身，CT图像参数为90 mA，120 kV，层厚4.25 mm，球管转速0.8 s/旋转，PFOV 50 cm，再扫描头部，基本参数一致。平均4～5个床位，每个床位5 min。18F-FDG PET/CT参数：主要由两个临床经验非常丰富核医学科医师分析，勾画大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)，勾画过程中需要在CT图像下将肿瘤组织及周围软组织全部勾画在内。代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)经18F-FDG浓聚灶后，在放射性摄取显示最清晰的层面沿着病灶周边勾勒感兴趣区(region of interest，ROI)，以显像区域作为代谢活性区域，逐层勾画其边界，将每层面积乘以层厚得到体积，每层体积相加后得到MTV；计算机可以自动测量MTV内的最大标准化摄取值(maximal standardized uptake values，SUVmax)、平均标准化摄取值(the average standardized uptake values，SUVmean)；计算整合标准摄取值(intergered SUV，iSUV)=所有恶性病灶SUVmean平均值×MTV。
1.5 生存率分析 所有LD-SCLC患者均接受随访，随访时间从治疗后第1天开始至随访截止时间(2019年10月30日)或患者死亡、失访等。随访的方式有患者来源复查、电话咨询等，以网络、函件随访为辅。至随访时间截止，共有4例患者失访。研究患者总生存率(overall survival，OS)、肺癌特异性生存率(lung cancer specific survival，LCSS)及疾病无进展生存率(disease free survival，DFS)。
1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件处理数据计量资料比较采用独立样本的t检验、Mann-Whitney 检验，计数资料采用χ2检验。采用Pearson相关性分析Hsp70与NSE、Pro-GRP的相关性，ROC曲线分析Hsp70对LD-SCLC诊断价值。采用Kalplan-Meier法分析患者治疗后生存情况，Log rank对各组的生成率进行比较，多因素Cox回归模型分析影响生存的相关变量。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 NC组与LD-SCLC组临床资料及相关生化指标比较 LD-SCLC组Pro-GRP、NSE、LDH、Hsp70、MTV、SUVmax、SUVmean、iSUV均高于NC组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表2，图1。
表2 NC组与LD-SCLC组临床资料及相关生化指标比较
Table 2 Comparison of clinical data and related biochemical indexes between NC group and LD-SCLC group
组别Pro-GRP(ng/L)NSE(μg/L)LDH(U/L)MTV(cm3)SUVmax(kg/L)SUVmean(kg/L)iSUV(kg/L)NC组44.39±12.7211.59±5.23159.27±46.8843.38±20.191.65±0.421.09±0.18198.78±79.56LD-SCLC组342.63±154.30229.35±58.42229.35±58.4279.55±23.823.22±0.371.93±0.23312.87±109.71 t值43.65929.25414.26213.6759.0237.89521.974 P值<0.001<0.001<0.001<0.0010.0030.012<0.001
图1 NC组与早期LD-SCLC组Hsp70表达差异
Figure 1 Difference in Hsp70 expression in NC group and early LD-SCLC group
*P值<0.01与NC组比较(t检验)
2.2 Hsp70、MTV、iSUV对早期LD-SCLC诊断价值的比较 以是否为早期LD-SCLC为自变量，绘制ROC曲线。结果显示，Hsp70诊断早期LD-SCLC的敏感度、特异度为76.04%、88.00%，AUC：0.744(95%CI：0.689～0.863)，当Youden指数最大时，Hsp70诊断早期LD-SCLC的最佳临界值为3.24 μg/L；MTV诊断早期LD-SCLC的敏感度、特异度为80.34%、84.23%，AUC：0.792(95%CI：0.706～0.897)，当Youden指数最大时，MTV诊断早期LD-SCLC的最佳临界值为64.63 cm3；iSUV诊断早期LD-SCLC的敏感度、特异度为82.90%、87.63%，AUC：0.805(95%CI：0.739～0.917)，当Youden指数最大时，iSUV诊断早期LD-SCLC的最佳临界值为316.78，见图2。
图2 Hsp70、MTV及iSUV诊断早期LD-SCLC的ROC曲线
Figure 2 ROC curve of early LD-SCLC diagnosis by Hsp70, MTV and iSUV
2.3 Hsp70表达与患者临床特征因素及功能成像参数之间的关系 以Hsp70临界值3.24 μg/L进行分组，以Hsp70≥3.24 μg/L为高表达组、Hsp70<3.24 μg/L为低表达组，分析Hsp70与临床特征因素及近期疗效之间关系。结果显示，Hsp70≥3.24 μg/L亚组临床分期、MTV及iSUV方面，与Hsp70<3.24 μg/L差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 Hsp70表达与患者临床特征因素及近期疗效之间的关系
Table 3 Relationship of Hsp70 expression with clinical characteristics of patients and short-term efficacy (例数，%)
因素Hsp70(μg/L)<3.24≥3.24χ2值P值性别 男性 女性11(26.32)5(20.51)25(73.68)16(79.48)0.2990.585年龄(岁) ≥65 <6510(26.32)6(31.58)28(73.68)13(68.42)0.1740.677吸烟指数(支/年) ≥400 <40013(34.21)3(15.79)25(65.79)16(84.21)2.1290.145临床分期 Ⅰ期 Ⅱ期13(40.63)3(12.00)19(59.37)22(88.00)5.6960.017化疗方案 EP CE6(24.00)10(31.25)19(76.00)22(68.75)0.3650.546预防性脑放疗 是 否9(22.50)7(41.18)31(77.50)10(58.82)2.0610.151MTV(cm3) <64.63 ≥64.6312(50.00)4(12.12)12(50.00)29(87.88)9.8740.002iSUV(kg/L) <316.78 ≥316.7810(47.62)6(16.67)11(52.38)30(83.33)6.2930.012
2.4 Hsp70与患者预后生存的关系 57例患者失访4例，剩余53例患者在1年、3年、5年OS分别为89.62%、39.51%、27.07%；肺癌特异性生存率(lung cancer specific survival，LCSS)分别为92.35%、49.56%、30.43%；疾病无进展期生存率(disease progression-free survival rate，DFS)分别为80.87%、39.18%、20.87%。进一步对Hsp70、MTV、iSUV分组，Kalplan-Meier法分析Hsp70、MTV、iSUV不同亚组5年内OS、LCSS及DFS。结果显示，Hsp70<3.24 μg/L亚组5年内 LCSS(59.52%)、DFS(33.33%)，与Hsp70≥3.24 μg/L亚组比较(LCSS：35.46%，DFS：21.27%)，差异有统计学意义(Log rankχ2=5.476、4.807，P=0.017、0.028)；MTV<64.63 cm3亚组5年内 OS(49.82%)、DFS(34.84%)，与MTV≥64.63 cm3亚组比较(OS：23.48%，DFS：20.65%)，差异有统计学意义(Log rankχ2=4.889、5.812，P=0.028、0.023)；iSUV<316.78 kg/L亚组5年内 OS(50.11%)、LCSS(35.74%)，与iSUV≥316.78 kg/L亚组比较(OS：24.09%，LCSS：20.42%)，差异有统计学意义(Log rankχ2=6.116、6.893，P=0.015、0.013)，见图3。
图3 Kalplan-Meier法分析Hsp70对早期LD-SCLC的OS、LCSS、DFS情况比较
A.OS；B.LCSS；C.DFS
Figure 3 Effect of Hsp70 on OS, LCSS, and DFS of patients with early LD-SCLC analysed by Kalplan-Meier method
2.5 Cox模型多因素分析 以预后的结果为因变量(死亡=0，生存=1)；以性别(男性=0，女性=1)，年龄(<65岁=0，≥65岁=1)，吸烟指数(<400支/年=0，≥400支/年=1)，临床分期(Ⅰ期=0，Ⅱ期=1)，化疗方案(EP=0，CE=1)，预防性脑放疗(是=0，否=1)，NSE(<75.9 μg/L=0，≥75.9 μg/L=1)，ProGRP(<121 ng/L=0，≥121 ng/L=1)，Hsp70(<3.24 μg/L=0，≥3.24 μg/L=1)，MTV(<64.63 cm3=0，≥64.63 cm3=1)，iSUV(<316.78 kg/L=0，≥316.78 kg/L=1)为自变量。采用Cox模型回归分析显示，临床分期、预防性脑放疗、NSE、ProGRP、Hsp70、MTV及iSUV为早期LD-SCLC预后独立危险因素，见表3。
表3 Cox模型分析早期LD-SCLC预后的影响因素
Table 3 Influencing factors of early LD-SCLC prognosis analysed by Cox model
变量回归系数标准误Wald χ2值P值RR值95%CI性别0.3720.1791.7750.1281.9920.726～2.041年龄0.9370.2041.0330.1612.3340.926～5.557吸烟指数0.4490.2171.6530.1311.8860.815～2.449临床分期1.3310.03613.944<0.0013.6252.032～9.011化疗方案-0.6920.4682.1620.0890.7660.401～3.522预防性脑放疗-1.0980.0278.3610.0040.6020.374～0.916NSE1.4460.6927.0310.0101.9391.241～7.524ProGRP1.2610.54813.251<0.0012.2231.351～7.633Hsp701.2670.5878.1090.0072.0091.127～7.443MTV0.6230.4467.7240.0082.0911.116～6.548iSUV1.0910.04214.689<0.0012.4451.293～7.072
3 讨 论
SCLC主要来源于内分泌细胞，其恶性程度高、生长速度快，易导致淋巴结转移远处转移且预后差等特点的一类特殊类型的肺癌，其5年的生存率在5%左右。目前普遍认为SCLC主要采用化疗为主，辅以局部放疗。但近年来，对于早期局限性SCLC患者经手术治疗较非手术治疗具有更高预后生存率。1973年至2007年间，SCLC的分期标准主要是采用美国退伍军人肺癌协会的分期系统，分为局限期(limited diaease，LD)与广泛期(extensive disease，ED)[7]，但该方法极不适用于手术治疗。近年来，多项研究发现，将SCLC患者按照TNM分期进行手术治疗，结果显示，TNM分期用于可切除的SCLC时，TNM分期较LD/ED分期更为适用[8-10]。目前，对于TNM分期Ⅰ～Ⅱ期的LD-SCLC患者采用手术治疗后患者生存率显著高于非手术治疗，而对于Ⅲ期患者手术+化疗治疗患者生存率并不优于化疗治疗。因此，本研究纳入TNM分期Ⅰ～Ⅱ期的LD-SCLC患者，采用手术+化疗进行治疗，目前对于预防性脑放射治疗虽然NCCN指南中不作为Ⅰ类推荐，但是仍然是手术治疗后推荐治疗的方式。本研究显示发现，预防性脑放疗为患者5年内生存率的影响因素，说明预防性脑放疗对于预防癌细胞脑转移有着一定的作用，需要指出的是如何进一步提高针对年龄偏大、PS评分差的患者治疗手段是值得临床进一步研究和思考的。
热休克蛋白是一类在结构上高度保守且功能非常广泛的蛋白，在哺乳类动物中已经发现Hsp27、Hsp40、Hsp70、Hsp90及Hsp110等，热休克蛋白在细胞中主要发挥分子伴侣的功能，具有协助新合成蛋白质正确解聚、转运以及结合其他蛋白质[11]。研究表明，热休克蛋白在多种恶性肿瘤组织或者细胞中存在不同程度的表达，Hsp70作为诱导表达最高的一种热休克蛋白，在肿瘤细胞增殖、分化以及淋巴细胞转移中发挥重要的生物学功能[12]。研究发现，Hsp70对多种类型恶性肿瘤的诊断及预后生存具有一定的预测价值，Hsp70高表达对化疗、放疗治疗预后差有一定的预示作用[13]。近年来，Hsp70在肺癌中的发生发展、耐药性以及预后等均具有一定的作用。需要指出的是，Hsp70对于早期SCLC的诊断、预后生存等是否存在一定的预测价值是值得研究的。通过本研究，我们发现早期LD-SCLC患者与肺部良性疾病患者Hsp70存在显著表达差异，且Hsp70对早期LD-SCLC具有较高的诊断价值，进一步随访分析显示，Hsp70为早期LD-SCLC患者治疗预后的独立危险因素。值得提出的是，以Hsp70临界点3.24 μg/L进行分组，结果显示，当Hsp70高于3.24 μg/L时，患者预后差。
对于病变在肺门的SCLC患者影像学检查存在一定的困难，而寻找敏感度高、特异度强的血清肿瘤生物学指标有助于提高临床的诊断、治疗价值[14]。目前，胃泌素释放前体(Pro-Gastrin-Releasing Peptide，ProGRP)和神经元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是指南推荐用于SCLC诊断的肿瘤标志物。临床研究发现，NSE、ProGRP诊断SCLC的敏感度分别在54.5%～61.0%、62.05%～80.0%，而特异度分别在60.0%～80.0%、85.0%～97.0%[15]。目前，已有部分研究证实NSE、ProGRP对SCLC预后的诊断价值，但仍然存在一定的假阳性和假阴性率。本研究采用Hsp70诊断早期SCLC，结果显示其诊断也有一定的诊断效能。采用相关性分析显示，Hsp70与NSE、ProGRP存在显著正相关，这也为Hsp70诊断早期SCLC提供了可靠依据。
需要提出的是，目前对于早期LD-SCLC经手术+化疗后的预后预测研究报道相对较少，其主要有以下几个方面的原因：①手术+化疗治疗早期LD-SCLC尚未完全得到指南推荐；②尚未完全证实手术治疗较非手术获得更长的生存；③对于Ⅱ期SCLC患者，手术并不占优势，可能鉴于以上原因，目前对于手术+化疗治疗早期LD-SCLC预后的研究报道相对较少。尽管如此，手术+化疗治疗早期LD-SCLC患者获益以及预后生存更为明显。为进一步做好对早期LD-SCLC经手术+化疗的预后生存分析，我们采用Hsp70诊断早期LD-SCLC的临界值3.24 μg/L进行分组，结果显示，Hsp70在3.24 μg/L以上患者预后生存差，采用Cox模型回归分析显示，Hsp70为患者预后的独立危险因素。需要指出的是，NSE、ProGRP对早期LD-SCLC的治疗后的预测作报道较少，本研究也未进一步开展NSE、ProGRP对早期LD-SCLC预后生存的预测作用。笔者认为，后续可以进一步分析NSE、ProGRP及Hsp70对早期LD-SCLC预后生存预测的价值比较，进一步确定早期LD-SCLC诊断的肿瘤特异性标志物，也为临床诊断、治疗提供参考依据。
18F-FDG能够很好的反映机体肿瘤葡萄糖代谢过程，目前已经广泛应用于肿瘤的检测。研究发现，标准摄取值能够很好反映体内肿瘤情况[16]；另有研究显示，MTV及iSUV与胰头癌、宫颈癌、乳腺癌等疾病密切相关[17-19]。SCLC尚无明确的疗效及预后因子，通过功能影响可能有助于对早期LD-SCLC患者预后进行预测。需要指出的是，MTV、iSUV与早期SCLC之间的关系尚缺少更多证据。通过本研究显示，正常对照组MTV、iSUV与早期SCLC患者存在明显差异，通过预后分析也显示该指标为早期SCLC治疗后的影响因素，进一步说明iSUV及MTV为早期SCLC的预后影响因素。
综上所述，MTV、iSUV及Hsp70与早期LD-SCLC早期手术+放化疗治疗的预后相关，建议临床进一步加大样本量的研究。
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