急性T淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)是一种恶性侵袭性血液系统肿瘤，由于致癌基因的异常积累导致发育中的T细胞前体细胞恶性转化[1]。尽管目前临床治疗中有多种可以显著改善T-ALL患者预后的化疗方式，但仍有部分患者出现较为严重的不良反应或(和)化疗药物耐药。因此，开发更为有效、安全的靶向治疗药物成为一个亟待解决的问题。T-ALL的发生发展有多种信号通路参与。近年研究显示，Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus activated kinase,JAK)信号传导及转录激活因子(signal transduction and activators of transcription,STAT)信号通路参与了多种恶性肿瘤的发生和发展，与急性T淋巴细胞白血病的发病有密切关系，其异常激活可以促进细胞异常增殖和抑制细胞凋亡，从而诱发T-ALL。本综述对JAK/STAT信号通路在T-ALL发生发展中的作用机制以及基于该信号通路靶向治疗T-ALL的最新研究进展作一回顾。
1 JAK/STAT信号通路
JAK/STAT信号通路又称JAK信号传导及STAT信号通路，是细胞因子信号传导的重要途径[2]。JAK是一类非受体型酪氨酸激酶，在细胞信号转导中起重要作用，主要包括四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)，分子结构中有7个结构域，分别是JH1-7[3]。其中JAK2突变是血细胞衰老过程中最常见的突变基因之一，被视为骨髓增生性肿瘤的中心驱动因素，它导致激酶的结构性激活，从而导致下游信号通路的异常[4]。STAT既是信号转导分子又是转录因子，拥有7个亚型：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6[5]。STAT家族中，STAT3、STAT5a和STAT5b在癌症生物学中具有重要意义。STAT3可以通过多种方式被激活，包括细胞因子、激素、使用酪氨酸激酶受体的生长因子、受体相关激酶、部分致癌的非受体相关激酶以及Toll样受体等，持续激活的STAT3参与有丝分裂、存活、抗凋亡、转移和肿瘤发生[6]。STAT5蛋白与细胞分化、脂质动员和淋巴细胞发育有关，多种细胞因子和激素的配体-受体偶联作用可以激活STAT5a和STAT5b，如生长激素、促红细胞生成素、催乳素和几种白细胞介素等，激活的STAT5蛋白则会导致肿瘤的发生[7]。JAK分子与STAT分子在细胞内通过与受体相结合完成从胞质到胞核的信号转导。当细胞因子与受体结合后，受体结构发生改变，形成二聚体，使胞质内的JAK分子活化。受体酪氨酸残基与活化后的JAK分子相结合并发生磷酸化，STAT分子则结合到受体复合物的酪氨酸磷酸化位点，进而发生酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT分子与受体分离，两相聚集形成STAT二聚体，并转移至核内，使目的基因的转录效率迅速提高[3]。
2 JAK/STAT信号通路在T-ALL中的作用机制
JAK/STAT信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡以及自身调节等过程，在肿瘤的发生中起到重要作用[2]。在生理状态下，JAK/STAT信号通路受到严密的基因调控，然而异常的JAK/STAT通路激活可以引起血液系统肿瘤在内的多种肿瘤的发生。近年来，JAK/STAT信号通路异常激活在T-ALL中的作用被研究者所重视，结构性激活的JAK/STAT信号通路导致白血病细胞的不受控增殖，并与不良预后有关[8]。
JAK/STAT信号通路在造血过程中起着关键作用。JAK1突变发生在近20%的T-ALL病例中，携带有JAK1突变的白血病细胞特征是JAK信号正向调控的基因转录上调[9]。Dawson等[10]研究表明，突变的JAK2可以使异染色质蛋白1α(heterochromatin protein 1 alpha，HP1α)与磷酸化组蛋白H3解离，致使Lmo2等原癌基因表达上调，进而导致T-ALL的发生。STAT3是参与恶性肿瘤转化的重要转录因子，上调肿瘤相关基因如Bcl-2、c-Myc、Notch-1等，促进癌细胞增殖[11]。STAT5的关键作用之一是支持T细胞组蛋白乙酰化和甲基化的过程，STAT5a和STAT5b是STAT5的两个信号转导子和激活子，也是细胞因子和生长因子的下游靶点，STAT5b在T细胞亚群中的表达高于STAT5a，正常表达的STAT5b可以通过促进T细胞亚群的分化发挥抗肿瘤作用。STAT5b的突变是淋巴系统恶性肿瘤的直接驱动因素，其突变体的表达触发了以CD8+T细胞过度增殖和侵袭为特征的白血病发生[12]。早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病(early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia,ETP-ALL)是急性T淋巴细胞白血病的一种高危亚型，具有独特的免疫表型和基因组特征。Goossens等[13]在研究中提示，在ETP-ALL中，JAK/STAT信号通路被异常激活。与非ETP-ALL相比，ETP-ALL样本中磷酸化(p)STAT5的水平升高。有趣的是，无论JAK突变状态如何，在大多数样本中都观察到了JAK/STAT通路的激活[13]。Dolai等[14]的工作也证明了这一点，他们通过对ETP-ALL磷酸化酪氨酸图谱和p-STAT蛋白分析发现，JAK1、STAT5和STAT3的磷酸化水平均高于非ETP-ALL小组。其中JAK1位点pY1034的轻型与重型比率在ETP-ALL中最高，达到了15倍，而与其他非Ph样样本相比，ETP-ALL样本也有较高的JAK1磷酸化比率。
3 JAK/STAT信号通路的异常激活
3.1 JAK/STAT信号通路异常激活的上游突变 JAK/STAT通路异常激活的一个显著上游突变是白细胞介素7受体(interleukin 7 receptor,IL-7R)的异常表达，IL-7R的异常表达已被证明在超过70%的T-ALL中驱动致癌程序[15]。IL-7R主要表达于淋巴样细胞，是T细胞正常发育和维持成熟T细胞内环境稳态所必需的[16]。T-ALL中JAK/STAT高激活的机制包括非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2(protein tyrosine phosphatase non-receptor type2，PTPN2)突变和缺失所导致IL-7R的细胞因子反应性增强，以及动力蛋白2(dynamin2，DNM2)功能丧失突变所导致的笼蛋白依赖性IL-7R内吞作用的削弱，从而增加了受体表达水平，导致IL-7R信号增强[17]。IL-7Rα胞浆尾部的JAK1和JAK3活化、反式磷酸化和随后的酪氨酸残基磷酸化启动，构成了效应分子STAT5的对接位点[16]。反之，JAK/STAT信号通路异常激活负调控IL-7R和白细胞介素4受体，加速白血病的进展，这与组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A[Lysine(K)-Methyl Transferase 2A，KMT2A]基因重排有关，其低水平增强了T-ALL的JAK/STAT信号转导。KMT2A属于KMT2家族，其中包括5个成员(KMT2A-E)，其对于细胞的维持、发育和分化至关重要。KMT2A基因重排主要是染色体易位，与ALL和急性髓系白血病的发生有关[18]。有研究表明，在IL-7持续存在的环境下，CK2和JAK/STAT信号通路之间存在串扰，这有助于白血病细胞的存活和增殖[19]。
3.2 JAK/STAT信号通路异常激活的下游突变 JAK/STAT信号通路的异常激活可以引发多种下游转导信号，如细胞因子信号传导抑制因子(suppressor of cytokine signalling，SOCS)、活化STAT的抑制蛋白(protein inhibitor of activated STAT，PIAS)、 Zeste12蛋白同型化抑制子 (suppressor of zeste 12 protein homolog，Suz12)和PIM1等异常激活和表达，从而促进T-ALL的发生发展。
JAK1/3与PTPN2缺失有协同作用，通过增加细胞因子敏感性和激活JAK/STAT信号通路引起致癌基因突变，从而促进白血病细胞的增殖[20]。JAK2信号通路通过正向和负向两种方式对下游信号进行调控。正向调控机制通过干扰素(interferon，INF)、生长因子(growth factor，GF)、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)和趋化因子(chemotactic factor，CF)等细胞因子与相应受体结合并与JAK2相互作用而激活，以磷酸化的酪氨酸为靶点，形成STAT二聚体进入胞核，发挥转录因子活性，促进增殖相关基因表达上调[21]。负调控机制包括SOCS家族和PIAS家族，其中SOCS以负反馈环的形式调控JAK介导的基因表达，活化的JAK激活STAT的同时诱导SOCS表达；而SOCS的表达产物反过来又抑制JAK信号通路[22]。
Degryse等[23]的工作则比较了双突变体JAK3(M511I-A572T)和JAK3(M511I-A573V)与单突变体的信号转导特性。当这些蛋白在293T细胞中与IL-7R一起表达时，双JAK3突变体的STAT5磷酸化明显强于单个JAK3突变体，因此可以判断，获得额外的JAK3突变是T-ALL进展过程中增加JAK/STAT信号的另一种机制[23]。而Broux等[24]观察到Suz12的失活和JAK3基因突变之间存在很强的协同作用，在小鼠骨髓移植模型中，Suz12失活或JAK3单独作用均可引起T-ALL，而两者共同作用则可显著缩短疾病潜伏期。Suz12是多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)的核心组成成分，负责编码H3K27me23组蛋白标记，与基因抑制有关。
研究显示，在NUP214-ABL1/TLX阳性(NA+TLX1)白血病细胞中，JAK/STAT信号通路基因显著上调。STAT5通过与T细胞白血病同源盒1(T-cell leukemia homeobox 1，TLX1)共同结合，选择性地增加了增强子区域的可及性，并在MYC基因增强子处驱动一个前馈回路，从而导致致癌靶点的激活[1]。最近的基因组学研究显示，约20%的T-ALL患者携带核糖体蛋白(ribosomal protein，RP)基因RPL5、RPL10、RPL22或RPL11的体细胞缺陷。蛋白质组学数据的GSEA分析结果表明，RPL10第98位(R98S)存在精氨酸到丝氨酸突变，在RPL10 R98S+细胞上调的蛋白质中，JAK-STAT信号通路表达上调。在表达细胞因子的RPL10 R98S+细胞中，JAK、STAT3、STAT5以及细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和Akt的磷酸化持续增强且持续时间更长，而一般的酪氨酸磷酸化没有增加[25]。另外，Ribeiro等[26]研究证实，JAK/STAT的异常激活导致了PIM1的高水平表达，PIM1是具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因PIM家族成员，是JAK/STAT信号通路的最终靶点，其过表达和造血细胞恶性转换有密切关系。
4 靶向JAK/STAT信号通路治疗T-ALL
4.1 单独治疗 JAK抑制剂(如Ruxolitinib)和表观遗传药物可单独应用于治疗JAK/STAT信号通路相关基因突变的患者[27]，Ruxolitinib是一种三磷酸腺苷类似物，主要抑制JAK 转导途径，通过竞争性结合JAK1/2结构域上的ATP 结合位点实现对JAK 活性的抑制作用。Senkevitch等[28]在研究中表明，Ruxolitinib能有效地抑制体外培养的D1_hIL7RP1细胞的增殖和活化，延长RAG1-/-小鼠的存活时间，减轻白血病负担，证实了Ruxolitinib作为单一疗法有抗白血病作用。在最近的研究显示Ruxolitinib可能优于以单一细胞因子为靶点的治疗策略。这是由于JAK是许多细胞因子受体下游的一个共同信号节点，可以同时抑制多种细胞因子活性的能力[29]。
4.2 联合治疗 JAK/STAT信号通路抑制剂和其他药物的联合应用具有更广阔的开发潜力。已经知道STAT5、MYC和TLX1协同激活与增殖和生存相关的关键靶基因，其中STAT5和TLX1占据了增强子区域，并且MYC是STAT5/TLX1复合物的重要组成部分，抑制增强子活性和(或)MYC的表达可能会提供更好的治疗机会。有研究表明溴化结构域和末端外结构域蛋白(bromodomain and extra-terminal domain proteins，BET)抑制剂JQ1联合Imatinib具有协同抗白血病作用，可以治疗表达NUP214-ABL1/TLX1的T-ALL细胞株和表达NUP214-ABL1/TLX1的人T-ALL异种移植瘤，改善相关T-ALL患者样本的治疗反应，并可能成为NUP214-ABL1阳性患者的可行治疗选择[1]。
下游STAT转录靶点的抑制剂，如PIM抑制剂AZD1208和TP-3654[29-30]也可用于与靶向JAK/STAT依赖性白血病相关的治疗。但值得注意的是，单纯通过抑制JAK激活来缓解骨髓造血细胞发育异常的临床实验表明，使用这些药物不能达到酪氨酸激酶抑制剂在慢性髓性白血病中观察到的开创性疗效[31]。因此，针对T-ALL的JAK/STAT信号转导药物的临床前评估应向合理设计的联合治疗方案发展。JAK/STAT信号通路抑制剂和Aurora激酶B(Aurora kinase B，AURKB)抑制剂的联合应用显示出相应的开发潜力。有研究发现，Ruxolitinib和AZD1152(一种AURKB特异性抑制剂)的联合治疗能显示出相加效应，这一发现支持了STAT5异常表达的T细胞对AURKB抑制敏感的假设。虽然AZD1152处理不影响STAT5磷酸化，但它有效地抑制了表达hSTAT5BN642H的T细胞中的AURKB活性[12]。而Degryse等[32]最近则报道了JAK3抑制Tofacitinib和BCL2抑制剂ABT-199在JAK3mutPDX样品中的体内协同活性。此外，根据T-ALL中IL-7R/JAK/STAT和MEK/ERK信号之间可能的相互作用，这些研究者还发现应用Tofacitinib与丝裂原活化蛋白激酶激酶(Mitogen-activated protein kinase，MEK)抑制剂Selumetinib和Trametinib体外处理JAK3mutPDX细胞时具有协同作用[32]。
4.3 IL-7R靶向治疗 鉴于约70%T-ALL患者的原始细胞表达IL-7R并对IL-7有很高的反应频率，并且大约10%的患者表现出与高复发风险相关的IL-7R功能增益突变[33]，IL-7/IL-7R在T-ALL中的靶向治疗值得注意。
一个策略是抑制特定的下游信号元件。有研究者已经获得这个方向体外和体内的临床前数据，表明临床期的JAK小分子抑制剂能够杀死IL7R突变和IL-7依赖的细胞[16,34]。值得注意的是，糖皮质激素耐药T-ALL细胞的一部分对IL-7有强烈的JAK/STAT信号诱导作用，去除IL-7或用Ruxolitinib治疗可使白血病细胞对糖皮质激素敏感[35]。
由于IL-7/IL-7R触发的信号转导导致BCL2的上调，而BCL2是IL-7介导的T-ALL细胞生存所必需的，因此使用BCL2抑制剂的临床治疗也构成了阻止白血病进展的一种有效策略[28]。在这方面值得一提的是，JAK3突变的T-ALL细胞磷酸化蛋白质组图谱显示其对体外和体内PI3K/AKT、RAS/MAPK或其他突变的下游信号通路的调节，对JAK1/3抑制剂Tofacitinib和BCL2抑制剂Venotclax的联合处理比单独使用每个抑制剂显示出更高的敏感度[32]。值得注意的是，一种新的针对野生型和突变型IL-7α的单克隆抗体B12最近被开发出来，并在注射D1IL-7R突变细胞的RAG1-/-小鼠体内显示了强大的抗白血病作用[36]，这为临床治疗T-ALL提供了新的思路。
4.4 中药治疗 中药抗白血病受到研究者的重视。姜黄素(Curcumin)是一种传统中药成分，来源于姜黄的干燥根茎。姜黄素应用于T-ALL可明显降低JAK3、STAT3和STAT5等蛋白的磷酸化，从而通过抑制JAK/STAT 信号通路来达到促进白血病细胞凋亡的目的，产生抗白血病作用[37]。青蒿琥酯(Artesunate)是青蒿素的衍生物，有研究表明，青蒿琥酯在急性早幼粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病中抑制STAT1蛋白表达，并诱导细胞凋亡[38]。此外，白芍总苷、连翘酯苷、六味补气胶囊及去甲斑蝥素等多种中药对JAK/STAT信号通路也具有抑制作用。
5 展望
综上所述，JAK/STAT信号通路的异常激活在T-ALL的发生发展中起到重要作用，抑制该通路的异常表达是治疗T-ALL的有效方法。为了减少类固醇药物耐药和单药疗效不理想问题，JAK/STAT双重或多重抑制剂的联合应用成为值得重视的问题。虽然JAK/STAT信号通路在肿瘤中的致癌机制已经得到了大量阐述，但其在T-ALL中的作用机制尚未完全阐明，进一步深入研究这一作用机制对T-ALL的临床治疗、预后、复发和耐药具有重要的指导意义。
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