·综 述·
烟雾病是一种病因不明的、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征，并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病[1]。烟雾病可分为无症状性烟雾病和症状性烟雾病，症状性烟雾病又可以分为出血性烟雾病和缺血性烟雾病，其中又以出血性卒中发病的烟雾病对神经功能损伤最为严重，国内单中心统计出血性烟雾病的出血形式包括脑室内出血(39.8%)、脑实质内出血(36.4%)、脑出血破入脑室(14.1%)、蛛网膜下腔出血(9.7%)[2]。因此在烟雾病的治疗中对出血风险的评估尤为重要。
出血性烟雾病有潜在反复出血的风险，据报道，近半数成人烟雾病患者在疾病进展过程中发生颅内出血，导致不良结局[3]。颅内外搭桥手术早先应用于缺血性烟雾病，术后可观察到烟雾血管减少，这被认为是可减少烟雾血管的血流动力学跨壁压力，同样搭桥手术也可减少出血性烟雾病的脑血管血流动力学压力，从而起到预防再出血的作用[4]。越来越多的研究逐渐证实，作为一种积极的治疗方式，外科血运重建手术相比保守治疗能够有效降低出血性烟雾病再出血的发生率[5-6]。尤其是直接血运重建，可能是治疗出血性烟雾病的最佳治疗策略[7]。基于手术的有效性治疗，对于有潜在出血倾向的烟雾病的出血预测因素的研究具有重要临床意义。
微出血均可以发生在出血性烟雾病和缺血性烟雾病以及无症状烟雾病患者，且无年龄和性别差异。但成人烟雾病具有较高的cMBs发生率。2008年即有文献研究认为多发脑微出血是烟雾病继发出血的预测因子[8]。Sun等[9]研究成人烟雾病患者cMBs分布模式和颅内动脉造影特征之间的关系，结果显示cMBs较多位于深部及脑室周围白质，这可能与脉络膜前动脉和后交通动脉扩张密切相关，是脑室出血的预测因子。Kazumata等[10]研究结果进一步证实cMBs可作为烟雾病易出血微血管病变的标记物，有助于医生筛选出手术患者从而防止潜在出血卒中的发生。相关影像学研究指出cMBs可通过MRI检查被发现，且出血性烟雾病具有较高的无症状cMBs的发病率，相比T2WI，磁共振相位敏感成像和磁敏感成像能更好地检测出脑微出血[11]。
提早行血运重建手术能减少烟雾病患者cMBs发生率，研究显示，在儿童期行血运重建的成人烟雾病患者的无症状cMBs发生率明显低于对照组，其机制可能在于新建血管旁路改善了脑血流动力学压力[12]。cMBs可作为出血卒中的预测因子，长期随访cMBs可以用来评估烟雾病患者病情。一项平均随访超过43个月的研究结果显示伴有cMBs的未经治疗的烟雾病患者当中，大约6.9%的患者新发了微出血灶，另外同样有6.9%的患者发生了出血卒中，且均为此前发现有无症状cMBs的患者[13]。有文献报道了一例61岁女性无症状的烟雾病患者观察6个月后由原单一微出血灶再发两处微出血，遂行联合血运重建手术，术后随访7年无脑血管意外事件发生及再发微出血，此获益病例为评估及随访无症状烟雾病方面提供了有益借鉴[14]。对于无症状性烟雾病患者，外科血管重建术可能有助于减少新发cMBs及烟雾血管形成和预防脑血管意外事件，尽管其对无症状烟雾患者的普遍获益尚未确定。此外，与亚洲国家的报道相反，欧洲烟雾病患者的cMBs并不多见，且在颅内解剖部位分布有所不同[15]。亚洲患者cMBs更多的分布于脑室周围白质，而欧洲患者大部分(64%)分布于脑叶灰白质交界处。这反应出烟雾病患者中可能存在种族差异，但仍需进一步大宗病例及长期随访的研究。
在烟雾病患者中伴发动脉瘤发病率大致为3%～14%，多见于出血性烟雾病，长期存在的血流动力压学力、病理和解剖因素可能导致动脉瘤的形成，破裂率较高[16]，Ge等[17]报道其发病率为3.9%，代偿侧支血管上的动脉瘤或Willis环囊性动脉瘤破裂被认为是烟雾病出血或再出血的病因之一。基于位置及发病机制和血流动力学特征，烟雾病伴发的动脉瘤通常分为两类，即位于Willis环“主动脉”的真性动脉瘤，以及位于侧支吻合血管网上的外周动脉瘤，也即由梭性动脉瘤或夹层动脉瘤破裂所致的假性动脉瘤[18]。
烟雾病伴发的动脉瘤多位置深且血管结构脆弱，且合并血流动力学损害，目前尚无一致性的治疗意见。对于动脉瘤的治疗应是个体化的，需综合评估各种手术策略实施的利弊，包括开颅夹闭或血管内栓塞，联合或仅行血运重建。积极的外科干预治疗伴发动脉瘤的烟雾病可明显降低病死率及再出血率[19]。位于Willis环动脉瘤的治疗策略和技术具有较大的临床可行性，Willis环动脉瘤治疗的必要性也得到公认。神经介入突飞猛进的发展为各种复杂动脉瘤的栓塞提供了可能性，Willis环动脉瘤以血管内栓塞为首要选择，但仍需长期随访及复查，开颅夹闭术较为成熟，但作为一种创伤较大的手术方式，尤其后循环动脉瘤风险更高，作为治疗的备选方案[20]。但烟雾病合并侧支吻合血管或外周动脉上的动脉瘤的治疗在临床工作中仍具挑战性。长期来看，伴有侧支吻合动脉的动脉瘤的出血性烟雾病具有较高的再出血风险，但动脉瘤位置和再次出血部位可能不符，动脉瘤破裂不是再出血的单一因素，而侧支血管血流增多和血流动力学压力过大是引起动脉瘤形成和出血的主要原因[21]。动脉瘤的出现提示可能存在超负荷代偿，反应出血流动力学压力过大，相应的出血风险增大，因此其可以作为烟雾病发生出血或再出血的预测因子。
在烟雾病伴发动脉瘤的治疗方面，国内单中心治疗经验报道中，对于适合栓塞或夹闭的病例均行血运重建术联合夹闭或栓塞。而在13例未行夹闭和栓塞而单纯行血运重建手术的烟雾病的外周动脉瘤中，12例在随访中动脉瘤自发闭塞[22]。因此对于外周动脉瘤的治疗策略，经血运重建后观察是一种可行性的替代方案。对于大多数患者推荐行血运重建手术，一方面手术改善脑血液循环，另一方面，减少血流动力学应力，从而能防止动脉瘤的破裂[17]。
Morioka等[23]研究显示，出血性烟雾病患者的脉络膜前动脉和后交通动脉扩张及异常分支增生明显，认为其是成人烟雾病出血卒中的敏感性和特异性预测指标。而在对出血性烟雾病非出血脑半球的研究中，出血性烟雾病的非出血半球的再出血的年风险率为2%，与无症状烟雾病相似。通过分析，存在脉络膜侧支吻合(包括脉络膜前动脉、脉络膜后外侧动脉及脉络膜后内侧动脉)的分组年出血风险明显高于无脉络膜侧支吻合组，且出血部位与脉络膜侧支吻合区相对应，脉络膜侧支血管的存在是非出血半球再出血的高危因素，是再出血的主要原因[24]。国内的研究也证实此结论，并进一步指出脉络膜后外侧动脉吻合是复发性出血的重要危险因素[25]。当然仍需要进一步的研究以确定再出血的危险因素，以指导制定非出血半球和无症状患者的最佳治疗策略。
出血性烟雾病再出血的风险与初次出血的部位也有一定的相关性。出血发生在丘脑、颞叶后部、顶叶、枕叶、侧脑室后部及三角区、胼胝体后半部被定义为“后部出血”，其出血的责任血管通常为脉络膜动脉和大脑后动脉穿支血管。研究显示，以上部位的再出血风险高于其他部位，且血运重建后对于再次出血的预防意义更大，这类患者相比保守治疗获益更多[26]。Yamamoto等[27]研究显示，无症状烟雾病除具有较低的铃木分期外，其大脑后动脉狭窄或闭塞程度远低于出血性烟雾病，认为烟雾病的铃木分期和大脑后动脉的累及可同时或单独进展继而发生缺血或出血卒中事件。脉络膜侧支吻合是后部出血的主要原因，同时大脑后动脉累及是“后部出血”的独立因素，分析原因：其一，大脑后动脉狭窄导致后部脑缺血，相应增加脉络膜侧支的血流动力学压力；其二，促进了丘脑侧支吻合的发育[28]，这种现象有人称之为“后基底moyamoya”[29]。因此，脉络膜侧支吻合、疾病分期进展和大脑后动脉受累可能预示较高的出血风险，磁共振血管成像作为无创检查可严密随访监测以上指标。研究表明，通过直接血运重建可改善脉络膜前动脉和后交通动脉及其分支的异常扩张，且与降低再出血率存在相关性[30]。
直接血运重建术后再出血是较罕见的并发症，发生率仍不确切，且患者预后较差，甚至是致命性的，有文献报道在3.6%[31]，较早的文献报道为5%[32]，普遍认为术后再出血与直接搭桥术后高灌注综合征有关，常规行脑血流量(cerebral blood flow，CBF)检测是十分必要的。Ishikawa等[33]应用局部CBF增幅改变预测直接血运重建后出血性高灌注综合征发生，其研究结果认为相比对侧脑局部CBF增加30%，以及相比术前局部CBF增加50%是出血性高灌注综合征的预测因子。高灌注的预防及治疗仍以传统的严格控制收缩压在120～140 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)或更低(90～120 mmHg)的区间为主要手段，在日本、依达拉奉广泛应用在预防高灌注综合征，但并无证据表明可以预防高灌注相关的术后脑出血。术后出血的确切机制仍不完全清楚，需要进一步的研究建立预测和预防搭桥术后颅内出血的方法[31]。
6.1 蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH) 以非动脉瘤破裂的SAH发病的烟雾病未引起过多关注，普遍认为SAH在出血性烟雾病中发病率并不高，但有报道SAH占总出血形式的9.7%，远高于预期[2]。以SAH起病的出血性烟雾病研究也较少，以个案报道较多，推测其为硬膜和大脑皮层的吻合血管破裂所致[34]。国内学者基于较多样本的研究指出SAH有出血半球相对无出血半球具有更丰富的硬膜支代偿吻合，在蛛网膜下腔在无足够的支撑下，硬膜代偿吻合血管更易破裂，可能与SAH相关，尤其是眼动脉的脑膜支和脑膜中动脉吻合支[2]。对具有丰富硬膜侧支代偿烟雾病患者的随访及院外建议中，应包括运动方式的指导意见。
6.2 特殊临床类型 最近有研究提出一类特殊类型患者，即“儿童期发病”的成人烟雾病患者，认为其具有更高的出血卒中风险[35]。这类患者平均年龄较成人烟雾病发病的高峰年龄小10岁，造影显示豆纹动脉侧支及脉络膜侧支代偿更丰富，原因可能是儿童期对脑血流量的高需求促进了补偿脑缺血的烟雾血管的发育，成年后反而带来出血卒中的高风险。另外，此类患者经过间接血运重建后相比其他成人烟雾病患者，能更好地建立侧支血管。基于这些临床和造影特征表现，因此笔者认为可以将这一类患者归于一类特殊的临床类型，有助于研究出血卒中的潜在发病机制，同时为临床治疗决策提供帮助。
综上所述，烟雾病的发病机制仍不明确，治疗手段仍局限于外科血运重建，因此，对于出血性烟雾病，相关出血风险因素的研究仍需在多中心进一步开展，从而完善和扩大外科手术干预的指征，使外科干预时机更科学及精准，使得烟雾病患者获益最大化。
[1] 徐斌,顾宇翔.烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识(2017)[J].中华神经外科杂志,2017,33(6):541-547.
[2] Wan M,Han C,Xian P,et al. Moyamoya disease presenting with subarachnoid hemorrhage:Clinical features and neuroimaging of a case series[J]. Br J Neurosurg,2015,29(6)：804-810.
[3] Zhao Y,Yu S,Lu J,et al. Direct bypass surgery vs. combined bypass surgery for hemorrhagic moyamoya disease:a comparison of angiographic outcomes[J]. Front Neurol，2018,9:1121.
[4] Miyamoto S,Yoshimoto T,Hashimoto N,et al. Effects of extracranial-intracranial bypass for patients with hemorrhagic moyamoya disease:results of the Japan Adult Moyamoya Tria[J]. Stroke,2014,45(5):1415-1421.
[5] Wang G,Zhang X,Feng M,et al. Efficacy of surgical treatment on the recurrent stroke prevention for adult patients with hemorrhagic moyamoya disease[J].J Craniofac Surg,2017,28(8):2113-2116.
[6] Wouters A,Smets I,Van den Noortgate W,et al. Cerebrovascular events after surgery versus conservative therapy for moyamoya disease:a meta-analysis[J]. Acta Neurol Belg,2019,119(3):305-313.
[7] Ding J,Zhou D,Paul Cosky EE,et al. Hemorrhagic moyamoya disease treatment:a network meta-analysis[J]. World Neurosurg,2018,117:e557-e562.
[8] Kikuta K,Takagi Y,Nozaki K,et al. The presence of multiple microbleeds as a predictor of subsequent cerebral hemorrhage in patients with moyamoya disease[J]. Neurosurgery，2008,62(1):104-111,discussion 111-112.
[9] Sun W,Yuan C,Liu W,et al. Asymptomatic cerebral microbleeds in adult patients with moyamoya disease:a prospective cohort study with 2 years of follow-up[J]. Cerebrovasc Dis，2013,35(5):469-475.
[10] Kazumata K,Shinbo D,Ito M,et al,Spatial relationship between cerebral microbleeds,moyamoya vessels,and hematoma in moyamoya disease[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(6):1421-1428.
[11] Qin Y,Ogawa T,Fujii S,et al. High incidence of asymptomatic cerebral microbleeds in patients with hemorrhagic onset-type moyamoya disease:a phase-sensitive MRI study and meta-analysis[J]. Acta Radiol,2015,56(3):329-338.
[12] Yamao Y,Takahashi JC,Funaki T,et al. Revascularization surgery in childhood associated with a low incidence of microbleeds in adult patients with moyamoya[J]. World Neurosurg,2020,133:e716-e721.
[13] Kuroda S,Kashiwazaki D,Ishikawa T,et al. Incidence,locations,and longitudinal course of silent microbleeds in moyamoya disease:a prospective T2*-weighted MRI study[J].Stroke,2013,44(2):516-518.
[14] Yamamoto S,Kuroda S. Long-term effect of surgical revascularization on silent microbleeds in adult moyamoya disease:A case report[J]. Surg Neurol Int,2017,8:99.
[15] Wenz H,Wenz R,Maros M,et al.Incidence,locations,and longitudinal course of cerebral microbleeds in european moyamoya[J]. Stroke,2017,48(2):307-313.
[16] Kim JH,Kwon TH,Kim JH,et al. Intracranial aneurysms in adult moyamoya disease[J]. World Neurosurg,2018,109:e175-e182.
[17] Ge P,Ye X,Zhang Q,et al. Clinical features,surgical treatment,and outcome of intracranial aneurysms associated with moyamoya disease[J]. J Clin Neurosci,2020,80:274-279.
[18] Zhang L,Xu K,Zhang Y,et al. Treatment strategies for aneurysms associated with moyamoya disease[J]. Int J Med Sci,2015,12(3):234-242.
[19] Yan J,Lv M,Zeng E,et al. Clinical features and prognostic analysis of moyamoya disease associated with intracranial aneurysms[J]. Neurol Res,2020,42(9):767-772.
[20] 张晓斌,黄理金.烟雾病合并动脉瘤的诊疗进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2014,41(5):453-456.
[21] Rhim JK,Cho YD,Jeon JP,et al. Ruptured aneurysms of collateral vessels in adult onset moyamoya disease with hemorrhagic presentation[J]. Clin Neuroradiol,2018,28(2):191-199.
[22] Ni W,Jiang H,Xu B,et al. Treatment of aneurysms in patients with moyamoya disease:a 10-year single-center experience[J]. J Neurosurg,2018,128(6):1813-1822.
[23] Morioka M,Hamada J,Kawano T,et al. Angiographic dilatation and branch extension of the anterior choroidal and posterior communicating arteries are predictors of hemorrhage in adult moyamoya patients[J]. Stroke,2003,34(1):90-95.
[24] Funaki T,Takahashi JC,Houkin K,et al. Effect of choroidal collateral vessels on de novo hemorrhage in moyamoya disease:analysis of nonhemorrhagic hemispheres in the Japan Adult Moyamoya Trial[J]. J Neurosurg,2019,132(2):408-414.
[25] Wang J,Yang Y,Li X,et al. Lateral posterior choroidal collateral anastomosis predicts recurrent ipsilateral hemorrhage in adult patients with moyamoya disease[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2019,40(10):1665-1671.
[26] Takahashi JC,Funaki T,Houkin K,et al. Significance of the hemorrhagic site for recurrent bleeding:prespecified analysis in the Japan adult moyamoya trial[J]. Stroke，2016,47(1):37-43.
[27] Yamamoto S,Funaki T,Fujimura M,et al. Development of hemorrhage-prone anastomoses in asymptomatic moyamoya disease-a comparative study with japan adult moyamoya trial[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2019,28(11):104328.
[28] Funaki T,Takahashi JC,Houkin K,et al. Angiographic features of hemorrhagic moyamoya disease with high recurrence risk:a supplementary analysis of the Japan Adult Moyamoya Trial[J]. J Neurosurg,2018,128(3):777-784.
[29] Miyamoto S,Kikuchi H,Karasawa J,et al. Study of the posterior circulation in moyamoya disease. Clinical and neuroradiological evaluation[J]. J Neurosurg,1984,61(6):1032-1037.
[30] Jiang H,Ni W,Xu B,et al. Outcome in adult patients with hemorrhagic moyamoya disease after combined extracranial-intracranial bypass[J]. J Neurosurg,2014,121(5):1048-1055.
[31] Park W,Park ES,Lee S,et al. Intracranial hemorrhage after superficial temporal artery-middle cerebral artery direct anastomosis for adults with moyamoya disease[J]. World Neurosurg,2018,119:e774-e782.
[32] Fujimura M,Mugikura S,Kaneta T,et al. Incidence and risk factors for symptomatic cerebral hyperperfusion after superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis in patients with moyamoya disease[J]. Surg Neurol,2009,71(4):442-447.
[33] Ishikawa T,Yamaguchi K,Kawashima A,et al. Predicting the occurrence of hemorrhagic cerebral hyperperfusion syndrome using regional cerebral blood flow after direct bypass surgery in patients with moyamoya disease[J]. World Neurosurg,2018,119:e750-e756.
[34] Marushima A,Yanaka K,Matsuki T,et al. Subarachnoid hemorrhage not due to ruptured aneurysm in moyamoya disease[J]. J Clin Neurosci,2006,13(1):146-149.
[35] Yamamoto S,Kashiwazaki D,Uchino H,et al. Clinical and radiological features of childhood onset adult moyamoya disease:Implication for hemorrhagic stroke[J]. Neurol Med Chir(Tokyo),2020,60(7):360-367.